A CDX-6114 farmakodinámiája, biztonságossága, tolerálhatósága és farmakokinetikája fenilketonuriában (PKU) szenvedő betegeknél

• Bevételi kritériumok

  1. 18 és 55 év közötti (beleértve) férfi és női betegek, akiknél klasszikus PKU-t diagnosztizáltak akár 1200 mol/l feletti vér Phe-koncentrációja alapján, akár PKU genetikai diagnózisa alapján.
  2. Azok a betegek, akik képesek betartani az étrendi utasításokat a fehérjebevitel stabil fenntartása érdekében a vizsgálat teljes időtartama alatt, a vezető kutató és a dietetikus értékelése alapján.
  3. Olyan betegek, akiknek a vér Phe-koncentrációja < 1200 mol/l a szűréskor.
  4. Testtömegindexe (BMI) 18,0 és 30,0 kg/m2 között van, és testtömege legalább 50 kg, de legfeljebb 100 kg.
  5. A betegeknek jó általános egészségi állapotban kell lenniük, a PI vagy a megbízott által meghatározott orvosi értékelés alapján, beleértve a részletes kórtörténetet, a teljes fizikális vizsgálatot, beleértve a vérnyomás és a pulzusszám mérését, a 12 elvezetéses elektrokardiogramot (EKG) és a klinikai laboratóriumi vizsgálatokat.

  6. Fogamzóképes férfi betegek (kivéve, ha műtétileg sterilizálták) és női házastársuk/élettársa(i):

     1. El kell fogadnia, hogy absztinencia marad (ahol az absztinencia a páciens preferált és szokásos életmódja), kezdve a szűréssel, és folytatni kell a klinikai vizsgálati időszak alatt, és az utolsó vizsgálati gyógyszer beadása után 90 napig.

        Vagy

     2. Nagyon hatékony fogamzásgátlást kell alkalmaznia a szűréstől kezdve, és a klinikai vizsgálat teljes időtartama alatt, valamint az utolsó vizsgálati gyógyszer beadása után 90 napig folytatni kell. A rendkívül hatékony fogamzásgátlás meghatározása a következő:

     én. Injektálható vagy beültethető hormonok ii. Méhen belüli eszköz iii. Sebészeti sterilizálás iv. Sterilizáló implantátum v. Kombinált orális fogamzásgátlók vi. Óvszer, valamint orális vagy injekciós vagy beültethető vagy méhen belüli fogamzásgátlás használata

     c. Ezek a követelmények nem vonatkoznak az azonos nemű kapcsolatban élőkre.

  7. A férfi betegeknek bele kell egyezniük abba, hogy a szűréstől kezdődően és a klinikai vizsgálati időszak alatt, valamint a vizsgálati gyógyszer utolsó beadása után 90 napig nem adnak spermát.

  8. Fogamzóképes nőbetegek és házastársuk/élettársuk:

     1. El kell fogadnia, hogy nem esik teherbe a klinikai vizsgálati időszak alatt és az utolsó vizsgálati gyógyszer beadása után 30 napig.
     2. A szűréskor negatív szérum terhességi tesztet kell végezni.
     3. Ha heteroszexuálisan aktív, bele kell egyeznie egy rendkívül hatékony fogamzásgátlási forma következetes használatába, a szűréstől kezdve és a klinikai vizsgálat teljes időtartama alatt, valamint a vizsgálati gyógyszer utolsó beadása után 30 napig folytatva. A rendkívül hatékony fogamzásgátlás meghatározása a következő:

     én. Injektálható vagy beültethető hormonok ii. Méhen belüli eszköz iii. Sebészeti sterilizálás iv. Sterilizáló implantátum eszköz v. Férfi partner műtéti sterilizálása vi. Kombinált orális fogamzásgátlók vii. Óvszer, valamint orális vagy injekciós vagy beültethető vagy méhen belüli fogamzásgátlás használata

     Vagy

     d. El kell fogadnia az absztinencia maradását (ahol az absztinencia a páciens preferált és szokásos életmódja), kezdve a szűréssel, és folytatni kell a klinikai vizsgálat teljes időtartama alatt, és az utolsó vizsgálati gyógyszer beadása után 30 napig.

     e. Ezek a követelmények nem vonatkoznak az azonos nemű kapcsolatban élőkre.

  9. Nem fogamzóképes korú nőbetegek:

     1. Megerősített klinikai kórtörténettel kell rendelkeznie sterilitásról (például a betegnek nincs méhe).

        Vagy

     2. A szűrés előtt legalább 1 évig amenorrhoeának definiált posztmenopauzásnak kell lennie, és laboratóriumilag igazolt szérum follikulus-stimuláló hormon (FSH) szintje ≥ 40 mIU/mL vagy hasonló érték, amely a menopauzás tartományba esik.
  10. A női betegeknek bele kell egyezniük abba, hogy nem szoptatnak a szűrés után, a klinikai vizsgálat teljes időtartama alatt, és az utolsó vizsgálati gyógyszer beadása után 90 napig.
  11. A női betegeknek bele kell egyezniük abba, hogy a szűrésből származó petesejteket a klinikai vizsgálat teljes időtartama alatt és az utolsó vizsgálati gyógyszer beadása után 90 napig nem adják át.
  12. A betegnek kompetensnek kell lennie ahhoz, hogy megértse a vizsgálat természetét, és képesnek kell lennie arra, hogy írásos beleegyezését adja. Legyen hajlandó jelentést tenni a tervezett tanulmányi látogatásokról, és kommunikálni a vizsgálati személyzettel a nemkívánatos eseményekről és az egyidejű gyógyszerhasználatról.
  13. A páciens beleegyezik abba, hogy a jelen klinikai vizsgálatban való részvétele során nem vesz részt más intervenciós vizsgálatban.

Kizárási kritériumok

1. Nőbeteg, aki a szűrést megelőző 6 hónapon belül terhes volt, vagy a szűrést megelőző 3 hónapon belül szoptatott.
2. Klinikailag jelentős hematológiai, vese-, endokrin-, tüdő-, szív- és érrendszeri, máj-, pszichiátriai, neurológiai vagy allergiás betegségek (beleértve a gyógyszerallergiákat, de a kezeletlen, tünetmentes, szezonális allergiák és a gyermekkori asztma kivételével) bizonyítéka vagy kórtörténete a szűrés időpontjában.
3. Jelenlegi vagy krónikus gyomor-bélrendszeri betegség vagy olyan állapot, amely megzavarja a gyomor-bélrendszer normál anatómiáját vagy motilitását. Ilyenek például a gyomor-bélrendszeri bypass műtét, részleges vagy teljes gastrectomia, vékonybél reszekció, vagotómia, felszívódási zavar, Crohn-betegség, fekélyes vastagbélgyulladás, irritábilis bél szindróma (IBS) vagy cöliákia.
4. Gyomor-bélrendszeri tünetek bizonyítéka vagy kórtörténete, amelyek a mögöttes gyomor-bélrendszeri károsodás feltételezéséhez vezethetnek.
5. Kezelés bármilyen vérlemezke- és/vagy véralvadásgátló gyógyszerrel.
6. Bizonyos ételintolerancia bizonyítéka vagy története. Ilyen például a cöliákia, a súlyos laktóz- vagy tejtermék-intolerancia, vagy a standard reggeliben szereplő bármely étel/összetevő súlyos intoleranciája.
7. A szérum hepatitis B felületi antigén (HBsAg), hepatitis C vírus antitestek (HCV) vagy az 1-es típusú humán immunhiány vírus (HIV-1) és/vagy a 2-es típusú (HIV-2) elleni antitestek szűrése során bármely pozitív eredmény.
8. Pozitív drog/alkohol eredmény.
9. A beteg anamnézisében a szűrővizsgálatot megelőző 3 hónapban több mint 21 egység alkoholt fogyasztott hetente férfi betegeknél, illetve több mint 14 egység alkoholt hetente nőbetegeknél. Egy egység alkohol egyenértékű 5 uncia (150 ml) borral vagy 12 uncia (360 ml) sörrel vagy 1,5 uncia (45 ml) szeszes itallal.
10. A páciens anamnézisében rendszeresen dohányzott (naponta vagy a hét legtöbb napján) vagy nikotinterméket (3 vagy több nikotintartalmú terméket) használt, és nem tudna tartózkodni a dohányzástól az 1. fázisú osztályon belüli szülés ideje alatt.
11. A beteg a szűrést megelőző 3 hónapban bármilyen rekreációs kábítószert használt.
12. a beteg pulzusszáma ≤ 50 vagy ≥ 100 bpm; átlagos szisztolés vérnyomás (SBP) > 140 Hgmm; átlagos diasztolés vérnyomás (DBP) > 90 Hgmm a szűréskor (kivéve a fehérköpenyes hipertóniát; ezért a tartományon belüli eredményeket mutató ismételt vizsgálat elfogadható).
13. A betegnél a nyugalmi EKG ritmusában, vezetésében vagy morfológiájában a szűrés során klinikailag jelentős eltérések vannak, valamint a PI vagy a megbízott által figyelembe vett, klinikailag jelentős eltérések a 12 elvezetéses EKG-ban, amelyek megzavarhatják a QTc-intervallum-változások értelmezését, beleértve a kóros eltéréseket is. ST-T hullám morfológia.
14. A szűréskor a beteg QTcF-je megnyúlt (a szívfrekvenciára Fridericia képletével korrigált QT-intervallum) > 450 ms férfi betegeknél vagy > 470 ms nőbetegeknél, vagy rövidült QTcF < 300 ms, vagy családjában előfordult megnyúlt QT-szindróma.
15. A beteg klinikailag jelentős eltérést mutat a klinikai kémiában, hematológiában vagy vizeletvizsgálatban a PI vagy delegált által megítélt szűrés során, beleértve: aszpartát-aminotranszferáz (AST), alanin-aminotranszferáz (ALT), alkalikus foszfatáz (ALP), gamma-glutamil-transzferáz (GGT) vagy az összbilirubin (TBL) több mint 2,0-szerese a normál felső határa (ULN) felett.
16. Plazmaadás a szűrést megelőző 14 napon belül vagy bármely teljes véradás/jelentős vérveszteség > 500 ml a szűrést megelőző 3 hónapban.
17. Bármely vizsgálati gyógyszerrel vagy eszközzel/kezeléssel végzett kezelés a vizsgált gyógyszer első beadását megelőző 30 napon belül.
18. Bármilyen felírt vagy nem felírt gyógyszer használata, beleértve a növényi eredetű gyógyszereket, savlekötőket és fájdalomcsillapítókat (kivéve a vérnyomáscsökkentőket, orális fogamzásgátlókat, paracetamolt vagy multivitaminokat) a vizsgálati gyógyszer kezdeti beadását megelőző két hétben, vagy legfeljebb egy legalább 5-szöröse a gyógyszer felezési idejének, ha hosszú felezési ideje van.
19. Ismert allergia vagy nemkívánatos reakciók anamnézisében az orális dózisforma bármely összetevőjére, pl. mannit.
20. Szapropterin (KUVAN) vagy pegilált fenilalanin ammónia-liáz (Palinzyk) vagy SYNB1618 vagy bármely fenilalanin-csökkentő gyógyszer használata az elmúlt 4 hétben.