Farmakodynamikk, sikkerhet, tolerabilitet og farmakokinetikk av CDX-6114 hos pasienter med fenylketonuri (PKU)

• Inklusjonskriterier

  1. Mannlige og kvinnelige pasienter mellom 18 og 55 år (inklusive) med en diagnose av klassisk PKU ved enten en historisk Phe-konsentrasjon i blodet på > 1200 mol/L til enhver tid eller en genetisk diagnose av PKU.
  2. Pasienter som er i stand til å følge kostholdsinstruksjoner for å opprettholde proteininntaket stabilt gjennom hele studiens varighet basert på vurdering av hovedetterforsker og kostholdsekspert.
  3. Pasienter med en Phe-konsentrasjon i blodet < 1200mol/L ved screening.
  4. Ha en kroppsmasseindeks (BMI) mellom 18,0 og 30,0 kg/m2 inklusive og vei minst 50 kg og ikke mer enn 100 kg inkludert.
  5. Pasienter må ha god generell helse, som bestemt av PI eller delegat, basert på en medisinsk evaluering inkludert detaljert sykehistorie, fullstendig fysisk undersøkelse, inkludert blodtrykks- og pulsmåling, 12-avlednings elektrokardiogram (EKG) og kliniske laboratorietester.

  6. Mannlige pasienter (med mindre de er kirurgisk sterilisert) og deres kvinnelige ektefelle/partner(e) som er i fertil alder:

     1. Må godta å holde seg avholdende (hvor avholdenhet er den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten), starter ved screening og fortsetter gjennom hele den kliniske studieperioden, og i 90 dager etter siste studielegemiddeladministrasjon.

        Eller

     2. Må bruke svært effektiv prevensjon fra og med screening og fortsetter gjennom hele den kliniske studieperioden, og i 90 dager etter siste studielegemiddeladministrering. Svært effektiv prevensjon er definert som følger:

     Jeg. Injiserbare eller implanterbare hormoner ii. Intrauterin enhet iii. Kirurgisk sterilisering iv. Steriliseringsimplantatinnretning v. Kombinerte p-piller vi. Bruk av kondom pluss oral eller injiserbar eller implanterbar eller intrauterin prevensjon

     c. Disse kravene gjelder ikke deltakere i et forhold av samme kjønn.

  7. Mannlige pasienter må godta å ikke donere sæd fra og med screening og fortsetter gjennom hele den kliniske studieperioden, og i 90 dager etter siste studielegemiddeladministrering.

  8. Kvinnelige pasienter i fertil alder og deres ektefelle/partner(e):

     1. Må godta å ikke bli gravid i løpet av den kliniske studieperioden og i 30 dager etter siste studielegemiddeladministrering.
     2. Må ha negativ serumgraviditetstest ved screening.
     3. Hvis det er heteroseksuelt aktiv, må samtykke til å konsekvent bruke en form for svært effektiv prevensjon, med start ved screening og fortsetter gjennom hele den kliniske studieperioden, og i 30 dager etter siste studielegemiddeladministrering. Svært effektiv prevensjon er definert som følger:

     Jeg. Injiserbare eller implanterbare hormoner ii. Intrauterin enhet iii. Kirurgisk sterilisering iv. Steriliseringsimplantatanordning v. Kirurgisk sterilisering av den mannlige partneren vi. Kombinerte p-piller vii. Bruk av kondom pluss oral eller injiserbar eller implanterbar eller intrauterin prevensjon

     Eller

     d. Må godta å holde seg avholdende (hvor avholdenhet er den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten), starter ved screening og fortsetter gjennom hele den kliniske studieperioden, og i 30 dager etter siste studielegemiddeladministrasjon.

     e. Disse kravene gjelder ikke deltakere i et forhold av samme kjønn.

  9. Kvinnelige pasienter i ikke-fertil alder:

     1. Må ha en bekreftet klinisk historie med sterilitet (f.eks. er pasienten uten livmor).

        Eller

     2. Må være postmenopausal som definert som amenoré i minst 1 år før screening og et laboratoriebekreftet serum follikkelstimulerende hormon (FSH) nivå ≥ 40mIU/ml eller tilsvarende verdi som anses å være i overgangsalderen.
  10. Kvinnelige pasienter må samtykke i å ikke amme fra screening, gjennom hele den kliniske studieperioden, og inntil 90 dager etter siste studielegemiddeladministrering.
  11. Kvinnelige pasienter må samtykke i å ikke donere egg fra screening, gjennom hele den kliniske studieperioden og inntil 90 dager etter siste studielegemiddeladministrering.
  12. Pasienten må være kompetent til å forstå studiens natur og i stand til å gi skriftlig informert samtykke. Være villig til å rapportere til de planlagte studiebesøkene og kommunisere til studiepersonell om uønskede hendelser og samtidig medisinbruk.
  13. Pasienten samtykker i å ikke delta i en annen intervensjonsstudie mens han deltar i den nåværende kliniske studien.

Eksklusjonskriterier

1. Kvinnelig pasient som har vært gravid innen 6 måneder før screening eller amming innen 3 måneder før screening.
2. Bevis eller historie med klinisk signifikant hematologisk, renal, endokrin, pulmonal, kardiovaskulær, hepatisk, psykiatrisk, nevrologisk eller allergisk sykdom (inkludert medikamentallergier, men unntatt ubehandlede, asymptomatiske, sesongmessige allergier og barneastma) på tidspunktet for screening.
3. Nåværende eller kronisk historie med gastrointestinal sykdom eller tilstander som forstyrrer normal gastrointestinal anatomi eller motilitet. Eksempler inkluderer gastrointestinal bypass-kirurgi, delvis eller total gastrektomi, tynntarmsreseksjon, vagotomi, malabsorpsjon, Crohns sykdom, ulcerøs kolitt, irritabel tarmsyndrom (IBS) eller cøliaki.
4. Bevis eller historie med gastrointestinale symptomer som kan føre til antakelse om en underliggende gastrointestinal svekkelse.
5. Behandling med blodplatehemmende og/eller antikoagulerende medisiner.
6. Bevis eller historie med spesifikk matintoleranse. Eksempler inkluderer cøliaki, alvorlig laktose- eller meierimatintoleranse eller en alvorlig intoleranse for mat/ingredienser som er inkludert i standardfrokosten.
7. Ethvert positivt resultat, ved screening, for serum hepatitt B overflateantigen (HBsAg), hepatitt C virus antistoffer (HCV) eller antistoffer mot humant immunsviktvirus type 1 (HIV-1) og/eller type 2 (HIV-2).
8. Et positivt rus-/alkoholresultat.
9. Pasienten har en historie med overskridelse av > 21 enheter alkohol/uke for mannlige pasienter eller > 14 enheter alkohol/uke for kvinnelige pasienter innen 3 måneder før screening. En enhet alkohol tilsvarer 150 ml vin eller 360 ml øl eller 45 ml brennevin.
10. Pasienten har en historie med regelmessig røyking (daglig eller de fleste dager i uken) eller bruk av nikotinprodukter (3 eller flere nikotinholdige produkter) som ikke ville være i stand til å avstå fra røyking i fengselsperiodene i fase 1-enheten.
11. Pasienten har brukt rusmidler innen 3 måneder før screening.
12. Pasienten har en pulsfrekvens ≤ 50 eller ≥ 100 bpm; gjennomsnittlig systolisk blodtrykk (SBP) > 140 mmHg; gjennomsnittlig diastolisk blodtrykk (DBP) > 90 mmHg ved screening (ekskludert white-coat hypertension; derfor vil en gjentatt test som viser resultater innenfor området være akseptabelt).
13. Pasienten har noen klinisk signifikante abnormiteter ved screening i rytme, ledning eller morfologi av hvile-EKG og alle klinisk signifikante abnormiteter i 12-avlednings-EKG, som vurdert av PI eller delegat, som kan forstyrre tolkningen av QTc-intervallendringer inkludert unormale ST-T-bølgemorfologi.
14. Pasienten har forlenget QTcF (QT-intervall korrigert for hjertefrekvens ved hjelp av Fridericias formel) > 450 ms for mannlige pasienter eller > 470 ms for kvinnelige pasienter, eller en forkortet QTcF < 300 ms eller en familiehistorie med forlenget QT-syndrom, ved screening.
15. Pasienten har noen klinisk signifikante abnormiteter i klinisk kjemi, hematologi eller urinanalyse ved screening som bedømt av PI eller delegat, inkludert: aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT), alkalisk fosfatase (ALP), gamma-glutamyltransferase (GGT) eller Total bilirubin (TBL) mer enn 2,0 ganger over øvre normalgrense (ULN).
16. Plasmadonasjon innen 14 dager før screening eller fullbloddonasjon/betydelig blodtap > 500 ml i løpet av de 3 månedene før screening.
17. Behandling med ethvert undersøkelseslegemiddel eller utstyr/behandling innen 30 dager før første administrasjon av studiemedisin.
18. Bruk av foreskrevne eller ikke-forskrevne medisiner, inkludert urtemedisiner, syrenøytraliserende midler og smertestillende midler (annet enn antihypertensiva, orale prevensjonsmidler, paracetamol eller multivitaminer) i de to ukene før den første administrasjonen av studiemedisinen eller opp til en minimum 5 ganger halveringstid av medisinen hvis den har lang halveringstid.
19. Kjent allergi- eller bivirkningshistorie mot noen av de orale doseformuleringskomponentene, f.eks. mannitol.
20. Bruk av Sapropterin (KUVAN) eller pegylert fenylalanin-ammoniakklyase (Palinzyk) eller SYNB1618 eller et hvilket som helst fenylalanin-senkende legemiddel i løpet av de siste 4 ukene.