Farmacodinâmica, Segurança, Tolerabilidade e Farmacocinética de CDX-6114 em Pacientes com Fenilcetonúria (PKU)

• Critério de inclusão

  1. Pacientes do sexo masculino e feminino com idade entre 18 e 55 anos (inclusive) com diagnóstico de PKU clássica por concentração histórica de Phe no sangue > 1200 mol/L a qualquer momento ou diagnóstico genético de PKU.
  2. Pacientes capazes de seguir as instruções dietéticas para manter a ingestão de proteínas estável ao longo da duração do estudo com base na avaliação do investigador principal e do nutricionista.
  3. Pacientes com concentração sanguínea de Phe < 1200mol/L na triagem.
  4. Ter um índice de massa corporal (IMC) entre 18,0 e 30,0 kg/m2 inclusive e pesar no mínimo 50 kg e no máximo 100 kg inclusive.
  5. Os pacientes devem estar com boa saúde geral, conforme determinado pelo PI ou delegado, com base em uma avaliação médica, incluindo histórico médico detalhado, exame físico completo, incluindo pressão arterial e medição da frequência cardíaca, eletrocardiograma de 12 derivações (ECG) e testes laboratoriais clínicos.

  6. Pacientes do sexo masculino (a menos que tenham sido esterilizados cirurgicamente) e suas esposas/companheiras com potencial para engravidar:

     1. Deve concordar em permanecer abstinente (onde a abstinência é o estilo de vida preferido e usual do paciente), começando na triagem e continuando durante todo o período do estudo clínico e por 90 dias após a última administração do medicamento do estudo.

        Ou

     2. Deve estar usando contracepção altamente eficaz começando na triagem e continuando durante todo o período do estudo clínico e por 90 dias após a última administração do medicamento do estudo. A contracepção altamente eficaz é definida da seguinte forma:

     eu. Hormônios injetáveis ​​ou implantáveis ​​ii. Dispositivo intra-uterino iii. Esterilização cirúrgica iv. Dispositivo de implante de esterilização v. Contraceptivos orais combinados vi. Uso de preservativo mais contracepção oral ou injetável ou implantável ou intrauterina

     c. Esses requisitos não se aplicam a participantes de um relacionamento do mesmo sexo.

  7. Os pacientes do sexo masculino devem concordar em não doar esperma começando na triagem e continuando durante todo o período do estudo clínico e por 90 dias após a última administração do medicamento do estudo.

  8. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar e seus cônjuges/parceiros:

     1. Deve concordar em não engravidar durante o período do estudo clínico e por 30 dias após a última administração do medicamento do estudo.
     2. Deve ter um teste de gravidez soro negativo na triagem.
     3. Se heterossexualmente ativo, deve concordar em usar consistentemente uma forma de contracepção altamente eficaz, começando na triagem e continuando durante todo o período do estudo clínico e por 30 dias após a última administração do medicamento do estudo. A contracepção altamente eficaz é definida da seguinte forma:

     eu. Hormônios injetáveis ​​ou implantáveis ​​ii. Dispositivo intra-uterino iii. Esterilização cirúrgica iv. Dispositivo de implante de esterilização v. Esterilização cirúrgica do parceiro masculino vi. Contraceptivos orais combinados vii. Uso de preservativo mais contracepção oral ou injetável ou implantável ou intrauterina

     Ou

     d. Deve concordar em permanecer abstinente (onde a abstinência é o estilo de vida preferido e usual do paciente), começando na triagem e continuando durante todo o período do estudo clínico e por 30 dias após a última administração do medicamento do estudo.

     e. Esses requisitos não se aplicam a participantes de um relacionamento do mesmo sexo.

  9. Pacientes do sexo feminino sem potencial para engravidar:

     1. Deve ter um histórico clínico confirmado de esterilidade (por exemplo, a paciente não tem útero).

        Ou

     2. Deve estar na pós-menopausa, conforme definido como amenorréia por pelo menos 1 ano antes da triagem e um nível sérico de hormônio folículo estimulante (FSH) confirmado laboratorialmente ≥ 40mIU/mL ou valor semelhante considerado na faixa da menopausa.
  10. As pacientes do sexo feminino devem concordar em não amamentar desde a triagem, durante todo o período do estudo clínico e até 90 dias após a última administração do medicamento do estudo.
  11. As pacientes do sexo feminino devem concordar em não doar óvulos da triagem, durante todo o período do estudo clínico e até 90 dias após a última administração do medicamento do estudo.
  12. O paciente deve ser competente para entender a natureza do estudo e capaz de dar consentimento informado por escrito. Esteja disposto a relatar as visitas agendadas do estudo e comunicar ao pessoal do estudo sobre eventos adversos e uso concomitante de medicamentos.
  13. O paciente concorda em não participar de outro estudo intervencionista enquanto estiver participando do presente estudo clínico.

Critério de exclusão

1. Paciente do sexo feminino que esteve grávida nos 6 meses anteriores à triagem ou amamentando nos 3 meses anteriores à triagem.
2. Evidência ou história de doença hematológica, renal, endócrina, pulmonar, cardiovascular, hepática, psiquiátrica, neurológica ou alérgica clinicamente significativa (incluindo alergias a medicamentos, mas excluindo alergias sazonais assintomáticas não tratadas e asma infantil) no momento da triagem.
3. História atual ou crônica de doença gastrointestinal ou condições que interferem na anatomia ou motilidade gastrointestinal normal. Exemplos incluem cirurgia de bypass gastrointestinal, gastrectomia parcial ou total, ressecção do intestino delgado, vagotomia, má absorção, doença de Crohn, colite ulcerativa, síndrome do intestino irritável (SII) ou espru celíaco.
4. Evidência ou histórico de sintomas gastrointestinais que podem levar à suposição de um comprometimento gastrointestinal subjacente.
5. Tratamento com qualquer medicamento antiplaquetário e/ou anticoagulante.
6. Evidência ou história de intolerância alimentar específica. Exemplos incluem doença celíaca, intolerância grave à lactose ou laticínios ou intolerância grave a qualquer alimento/ingrediente incluído no café da manhã padrão.
7. Qualquer resultado positivo, na triagem, para antígeno de superfície sérico da hepatite B (HBsAg), anticorpos do vírus da hepatite C (HCV) ou anticorpos do vírus da imunodeficiência humana tipo 1 (HIV-1) e/ou tipo 2 (HIV-2).
8. Um resultado positivo para drogas/álcool.
9. O paciente tem histórico de exceder > 21 unidades de álcool/semana para pacientes do sexo masculino ou > 14 unidades de álcool/semana para pacientes do sexo feminino nos 3 meses anteriores à triagem. Uma unidade de álcool é equivalente a 5 onças (150 mL) de vinho ou 12 onças (360 mL) de cerveja ou 1,5 onças (45 mL) de destilados.
10. O paciente tem histórico de tabagismo regular (diariamente ou na maioria dos dias da semana) ou uso de produtos de nicotina (3 ou mais produtos contendo nicotina) que seria incapaz de se abster de fumar durante os períodos de confinamento na Unidade Fase 1.
11. O paciente usou qualquer droga recreativa de abuso nos 3 meses anteriores à triagem.
12. O paciente tem uma frequência de pulso ≤ 50 ou ≥ 100 bpm; pressão arterial sistólica (PAS) média > 140 mmHg; pressão arterial diastólica (PAD) média > 90 mmHg na triagem (excluindo hipertensão do avental branco; portanto, uma repetição do teste mostrando resultados dentro da faixa será aceitável).
13. O paciente tem qualquer anormalidade clinicamente significativa na triagem de ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso e qualquer anormalidade clinicamente significativa no ECG de 12 derivações, conforme considerado pelo PI ou delegado, que pode interferir na interpretação das alterações do intervalo QTc, incluindo alterações anormais Morfologia da onda ST-T.
14. O paciente tem QTcF prolongado (intervalo QT corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia) > 450 ms para pacientes do sexo masculino ou > 470 ms para pacientes do sexo feminino, ou QTcF encurtado < 300 ms ou história familiar de síndrome do QT prolongado, na triagem.
15. O paciente tem qualquer anormalidade clinicamente significativa na química clínica, hematologia ou urinálise na triagem, conforme julgado pelo PI ou delegado, incluindo: Aspartato aminotransferase (AST), Alanina aminotransferase (ALT), fosfatase alcalina (ALP), gama glutamil transferase (GGT) ou bilirrubina total (TBL) mais de 2,0 vezes acima do limite superior do normal (LSN).
16. Doação de plasma nos 14 dias anteriores à triagem ou qualquer doação de sangue total/perda significativa de sangue > 500 mL durante os 3 meses anteriores à triagem.
17. Tratamento com qualquer Medicamento ou Dispositivo/Tratamento Investigacional dentro dos 30 dias anteriores à primeira administração do medicamento em estudo.
18. Uso de qualquer medicamento prescrito ou não prescrito, incluindo fitoterápicos, antiácidos e analgésicos (exceto medicamentos anti-hipertensivos, contraceptivos orais, paracetamol ou multivitaminas) nas duas semanas anteriores à administração inicial do medicamento do estudo ou até um mínimo de 5 vezes a meia-vida do medicamento se tiver meia-vida longa.
19. História conhecida de alergia ou reação adversa a qualquer um dos componentes da formulação de dose oral, por ex. manitol.
20. Uso de Sapropterina (KUVAN) ou fenilalanina amônia liase peguilada (Palinzyk) ou SYNB1618 ou qualquer medicamento redutor de fenilalanina nas últimas 4 semanas.