Farmakodynamika, bezpečnost, snášenlivost a farmakokinetika CDX-6114 u pacientů s fenylketonurií (PKU)

• Kritéria pro zařazení

  1. Pacienti mužského a ženského pohlaví ve věku 18 až 55 let (včetně) s diagnózou klasické PKU buď na základě historické koncentrace Phe v krvi > 1200 mol/l kdykoli, nebo genetické diagnózy PKU.
  2. Pacienti schopní dodržovat dietní pokyny k udržení stabilního příjmu bílkovin po celou dobu trvání studie na základě hodnocení hlavního výzkumníka a dietologa.
  3. Pacienti s koncentrací Phe v krvi < 1200 mol/l při screeningu.
  4. Mít index tělesné hmotnosti (BMI) mezi 18,0 a 30,0 kg/m2 včetně a vážit alespoň 50 kg a ne více než 100 kg včetně.
  5. Pacienti musí být v dobrém celkovém zdravotním stavu, jak určí PI nebo delegát na základě lékařského hodnocení včetně podrobné anamnézy, úplného fyzikálního vyšetření, včetně měření krevního tlaku a tepové frekvence, 12svodového elektrokardiogramu (EKG) a klinických laboratorních testů.

  6. Pacienti mužského pohlaví (pokud nejsou chirurgicky sterilizováni) a jejich manželka/partnerka (partnerky), kteří jsou v plodném věku:

     1. Musí souhlasit s tím, že zůstane abstinent (kde je abstinence preferovaným a obvyklým životním stylem pacienta), počínaje screeningem a pokračovat v průběhu období klinické studie a po dobu 90 dnů po posledním podání studovaného léku.

        Nebo

     2. Musí používat vysoce účinnou antikoncepci počínaje screeningem a pokračovat po celou dobu klinické studie a po dobu 90 dnů po posledním podání studovaného léku. Vysoce účinná antikoncepce je definována takto:

     i. Injikovatelné nebo implantabilní hormony ii. Nitroděložní tělísko iii. Chirurgická sterilizace iv. Sterilizační implantát v. Kombinovaná perorální antikoncepce vi. Použití kondomu plus orální nebo injekční nebo implantabilní nebo intrauterinní antikoncepce

     C. Tyto požadavky se nevztahují na účastníky vztahu stejného pohlaví.

  7. Pacienti mužského pohlaví musí souhlasit s tím, že nebudou darovat sperma počínaje screeningem a pokračovat během období klinické studie a po dobu 90 dnů po posledním podání studovaného léku.

  8. Pacientky ve fertilním věku a jejich manžel/manželka/partneři:

     1. Musí souhlasit s tím, že neotěhotní během období klinické studie a 30 dnů po posledním podání studovaného léku.
     2. Při screeningu musí mít negativní těhotenský test v séru.
     3. Pokud je heterosexuálně aktivní, musí souhlasit s důsledným používáním formy vysoce účinné antikoncepce, počínaje screeningem a pokračovat v průběhu období klinické studie a po dobu 30 dnů po posledním podání studovaného léku. Vysoce účinná antikoncepce je definována takto:

     i. Injikovatelné nebo implantabilní hormony ii. Nitroděložní tělísko iii. Chirurgická sterilizace iv. Sterilizační implantát v. Chirurgická sterilizace mužského partnera vi. Kombinovaná perorální antikoncepce vii. Použití kondomu plus orální nebo injekční nebo implantabilní nebo intrauterinní antikoncepce

     Nebo

     d. Musí souhlasit s tím, že zůstane abstinent (kde je abstinence preferovaným a obvyklým životním stylem pacienta), počínaje screeningem a pokračovat v průběhu období klinické studie a po dobu 30 dnů po posledním podání studovaného léku.

     E. Tyto požadavky se nevztahují na účastníky vztahu stejného pohlaví.

  9. Pacientky, které nemohou otěhotnět:

     1. Musí mít potvrzenou klinickou anamnézu sterility (např. pacientka je bez dělohy).

        Nebo

     2. Musí být postmenopauzální, jak je definováno jako amenorea, alespoň 1 rok před screeningem a laboratorně potvrzená hladina folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v séru ≥ 40 mIU/ml nebo podobná hodnota, která se považuje za v rozmezí menopauzy.
  10. Pacientky musí souhlasit s tím, že nebudou kojit ze screeningu, během období klinické studie a do 90 dnů po posledním podání studovaného léku.
  11. Pacientky musí souhlasit s tím, že nebudou darovat vajíčka ze screeningu, během období klinické studie a do 90 dnů po posledním podání studovaného léku.
  12. Pacient musí být schopen porozumět povaze studie a musí být schopen dát písemný informovaný souhlas. Buďte ochotni hlásit se o plánovaných návštěvách studie a informovat personál studie o nežádoucích příhodách a souběžném užívání léků.
  13. Pacient souhlasí s tím, že se nebude účastnit jiné intervenční studie, když se účastní této klinické studie.

Kritéria vyloučení

1. Pacientka, která byla těhotná během 6 měsíců před screeningem nebo kojila během 3 měsíců před screeningem.
2. Důkaz nebo anamnéza klinicky významného hematologického, renálního, endokrinního, plicního, kardiovaskulárního, jaterního, psychiatrického, neurologického nebo alergického onemocnění (včetně lékových alergií, ale s výjimkou neléčených, asymptomatických, sezónních alergií a dětského astmatu) v době screeningu.
3. Současná nebo chronická anamnéza gastrointestinálního onemocnění nebo stavů narušujících normální gastrointestinální anatomii nebo motilitu. Příklady zahrnují gastrointestinální bypass, částečnou nebo celkovou gastrektomii, resekci tenkého střeva, vagotomii, malabsorpci, Crohnovu chorobu, ulcerózní kolitidu, syndrom dráždivého tračníku (IBS) nebo celiakální sprue.
4. Důkazy nebo anamnéza gastrointestinálních příznaků, které by mohly vést k předpokladu základního gastrointestinálního poškození.
5. Léčba jakýmikoli antiagregačními a/nebo antikoagulačními léky.
6. Důkaz nebo historie specifické potravinové intolerance. Příklady zahrnují celiakii, těžkou intoleranci laktózy nebo mléčných potravin nebo těžkou intoleranci jakékoli potraviny/složky obsažené ve standardní snídani.
7. Jakýkoli pozitivní výsledek screeningu na sérový povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) nebo protilátky proti viru lidské imunodeficience typu 1 (HIV-1) a/nebo typu 2 (HIV-2).
8. Pozitivní výsledek na drogy/alkohol.
9. Pacient má v anamnéze více než 21 jednotek alkoholu/týden u pacientů mužského pohlaví nebo > 14 jednotek alkoholu/týden u pacientek během 3 měsíců před screeningem. Jedna jednotka alkoholu odpovídá 5 uncím (150 ml) vína nebo 12 uncím (360 ml) piva nebo 1,5 unci (45 ml) lihovin.
10. Pacient má v anamnéze pravidelné kouření (denně nebo většinu dní v týdnu) nebo užívání nikotinových produktů (3 nebo více produktů obsahujících nikotin), který by nebyl schopen abstinovat od kouření během období izolace na jednotce 1. fáze.
11. Pacient užil jakékoli rekreační návykové látky během 3 měsíců před screeningem.
12. Pacient má tepovou frekvenci ≤ 50 nebo ≥ 100 bpm; střední systolický krevní tlak (SBP) > 140 mmHg; průměrný diastolický krevní tlak (DBP) > 90 mmHg při screeningu (s výjimkou hypertenze bílého pláště; proto bude přijatelný opakovaný test ukazující výsledky v rozmezí).
13. Pacient má jakékoli klinicky významné abnormality při screeningu v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG a jakékoli klinicky významné abnormality na 12svodovém EKG, jak zváží PI nebo delegát, které mohou interferovat s interpretací změn QTc intervalu, včetně abnormálních Morfologie vlny ST-T.
14. Pacient má při screeningu prodloužené QTcF (QT interval korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericiova vzorce) > 450 ms u mužů nebo > 470 ms u žen nebo zkrácené QTcF < 300 ms nebo rodinnou anamnézu syndromu prodlouženého QT.
15. Pacient má jakékoli klinicky významné abnormality v klinické chemii, hematologii nebo analýze moči při screeningu, jak posoudil PI nebo delegát, včetně: aspartátaminotransferázy (AST), alaninaminotransferázy (ALT), alkalické fosfatázy (ALP), gama glutamyltransferázy (GGT) nebo Celkový bilirubin (TBL) více než 2,0krát nad horní hranicí normálu (ULN).
16. Darování plazmy během 14 dnů před screeningem nebo jakékoli darování plné krve/významná ztráta krve > 500 ml během 3 měsíců před screeningem.
17. Léčba jakýmkoliv zkoumaným léčivem nebo zařízením/léčbou během 30 dnů před prvním podáním studovaného léčiva.
18. Užívání jakékoli předepsané nebo nepředepsané medikace, včetně rostlinných léčiv, antacidů a analgetik (jiných než antihypertenziv, perorální antikoncepce, paracetamolu nebo multivitaminů) po dobu dvou týdnů před počátečním podáním studovaného léčiva nebo až do minimálně 5násobek poločasu léčiva, pokud má dlouhý poločas.
19. Známá alergie nebo nepříznivá reakce v anamnéze na kteroukoli ze složek perorální dávkové formulace, např. manitol.
20. Užívání sapropterinu (KUVAN) nebo pegylované fenylalanin amonné lyázy (Palinzyk) nebo SYNB1618 nebo jakéhokoli léku snižujícího fenylalanin během posledních 4 týdnů.