Pharmakodynamik, Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik von CDX-6114 bei Patienten mit Phenylketonurie (PKU)

• Einschlusskriterien

  1. Männliche und weibliche Patienten im Alter zwischen 18 und 55 Jahren (einschließlich) mit einer Diagnose einer klassischen PKU entweder durch eine historische Blut-Phe-Konzentration von > 1200 mol/L zu einem beliebigen Zeitpunkt oder einer genetischen Diagnose einer PKU.
  2. Patienten, die in der Lage sind, die Ernährungsanweisungen zu befolgen, um die Proteinaufnahme während der gesamten Studiendauer stabil zu halten, basierend auf der Beurteilung des Hauptprüfarztes und Ernährungsberaters.
  3. Patienten mit einer Blut-Phe-Konzentration < 1200 mol/L beim Screening.
  4. einen Body-Mass-Index (BMI) zwischen 18,0 und 30,0 kg/m2 haben und mindestens 50 kg und nicht mehr als 100 kg wiegen.
  5. Die Patienten müssen sich in gutem Allgemeinzustand befinden, wie vom PI oder Delegierten festgestellt, basierend auf einer medizinischen Bewertung, einschließlich detaillierter Anamnese, vollständiger körperlicher Untersuchung, einschließlich Blutdruck- und Pulsfrequenzmessung, 12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG) und klinischen Labortests.

  6. Männliche Patienten (sofern nicht chirurgisch sterilisiert) und ihre Ehefrau/Partnerin(en), die im gebärfähigen Alter sind:

     1. Muss zustimmen, abstinent zu bleiben (wo Abstinenz der bevorzugte und übliche Lebensstil des Patienten ist), beginnend mit dem Screening und während des gesamten Zeitraums der klinischen Studie und für 90 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments.

        Oder

     2. Muss eine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden, beginnend mit dem Screening und während des gesamten Zeitraums der klinischen Studie und für 90 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments. Hochwirksame Verhütung wird wie folgt definiert:

     ich. Injizierbare oder implantierbare Hormone ii. Intrauterinpessar iii. Chirurgische Sterilisation iv. Sterilisationsimplantat v. Kombinierte orale Kontrazeptiva vi. Verwendung eines Kondoms plus oraler oder injizierbarer oder implantierbarer oder intrauteriner Empfängnisverhütung

     C. Diese Anforderungen gelten nicht für Teilnehmer in einer gleichgeschlechtlichen Beziehung.

  7. Männliche Patienten müssen zustimmen, ab dem Screening und während des gesamten klinischen Studienzeitraums sowie 90 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments kein Sperma zu spenden.

  8. Patientinnen im gebärfähigen Alter und deren Ehepartner/Partner:

     1. Muss zustimmen, während des Zeitraums der klinischen Studie und für 30 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments nicht schwanger zu werden.
     2. Muss beim Screening einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.
     3. Wenn Sie heterosexuell aktiv sind, müssen Sie zustimmen, konsequent eine Form der hochwirksamen Empfängnisverhütung zu verwenden, beginnend mit dem Screening und während des gesamten klinischen Studienzeitraums und für 30 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments. Hochwirksame Verhütung wird wie folgt definiert:

     ich. Injizierbare oder implantierbare Hormone ii. Intrauterinpessar iii. Chirurgische Sterilisation iv. Sterilisation Implantatgerät v. Chirurgische Sterilisation des männlichen Partners vi. Kombinierte orale Kontrazeptiva vii. Verwendung eines Kondoms plus oraler oder injizierbarer oder implantierbarer oder intrauteriner Empfängnisverhütung

     Oder

     D. Muss zustimmen, abstinent zu bleiben (wenn Abstinenz der bevorzugte und übliche Lebensstil des Patienten ist), beginnend mit dem Screening und während des gesamten Zeitraums der klinischen Studie und für 30 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments.

     e. Diese Anforderungen gelten nicht für Teilnehmer in einer gleichgeschlechtlichen Beziehung.

  9. Patientinnen im nicht gebärfähigen Alter:

     1. Muss eine bestätigte klinische Vorgeschichte von Sterilität haben (z. B. wenn die Patientin keine Gebärmutter hat).

        Oder

     2. Muss postmenopausal sein, definiert als Amenorrhoe für mindestens 1 Jahr vor dem Screening und ein laborbestätigter Serumspiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) ≥ 40 mIU / ml oder ein ähnlicher Wert, der als im Bereich der Menopause gilt.
  10. Patientinnen müssen zustimmen, ab dem Screening während der gesamten Dauer der klinischen Studie und bis 90 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments nicht zu stillen.
  11. Patientinnen müssen zustimmen, während des gesamten Zeitraums der klinischen Studie und bis 90 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments keine Eizellen aus dem Screening zu spenden.
  12. Der Patient muss in der Lage sein, die Art der Studie zu verstehen, und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben. Seien Sie bereit, sich zu den geplanten Studienbesuchen zu melden und das Studienpersonal über unerwünschte Ereignisse und die gleichzeitige Einnahme von Medikamenten zu informieren.
  13. Der Patient stimmt zu, während der Teilnahme an der vorliegenden klinischen Studie nicht an einer anderen Interventionsstudie teilzunehmen.

Ausschlusskriterien

1. Patientin, die innerhalb der 6 Monate vor dem Screening schwanger war oder innerhalb der 3 Monate vor dem Screening stillte.
2. Nachweis oder Vorgeschichte klinisch signifikanter hämatologischer, renaler, endokriner, pulmonaler, kardiovaskulärer, hepatischer, psychiatrischer, neurologischer oder allergischer Erkrankungen (einschließlich Arzneimittelallergien, aber ausgenommen unbehandelte, asymptomatische, saisonale Allergien und Asthma im Kindesalter) zum Zeitpunkt des Screenings.
3. Aktuelle oder chronische Vorgeschichte von Magen-Darm-Erkrankungen oder Zuständen, die die normale Magen-Darm-Anatomie oder -Motilität beeinträchtigen. Beispiele sind gastrointestinale Bypass-Operationen, partielle oder totale Gastrektomie, Dünndarmresektion, Vagotomie, Malabsorption, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Reizdarmsyndrom (IBS) oder Zöliakie.
4. Nachweis oder Anamnese von gastrointestinalen Symptomen, die zur Annahme einer zugrunde liegenden gastrointestinalen Beeinträchtigung führen könnten.
5. Behandlung mit gerinnungshemmenden und/oder gerinnungshemmenden Medikamenten.
6. Nachweis oder Vorgeschichte einer spezifischen Nahrungsmittelunverträglichkeit. Beispiele hierfür sind Zöliakie, schwere Laktose- oder Milchunverträglichkeit oder eine schwere Unverträglichkeit gegenüber Lebensmitteln/Zutaten, die im Standardfrühstück enthalten sind.
7. Jedes positive Ergebnis beim Screening auf Serum-Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg), Hepatitis-C-Virus-Antikörper (HCV) oder Antikörper gegen das humane Immunschwächevirus Typ 1 (HIV-1) und/oder Typ 2 (HIV-2).
8. Ein positives Drogen-/Alkoholergebnis.
9. Der Patient hat in den 3 Monaten vor dem Screening in der Vorgeschichte > 21 Einheiten Alkohol/Woche bei männlichen Patienten oder > 14 Einheiten Alkohol/Woche bei weiblichen Patienten überschritten. Eine Einheit Alkohol entspricht 5 Unzen (150 ml) Wein oder 12 Unzen (360 ml) Bier oder 1,5 Unzen (45 ml) Spirituosen.
10. Der Patient hat in der Vorgeschichte regelmäßig geraucht (täglich oder an den meisten Tagen in der Woche) oder Nikotinprodukte verwendet (3 oder mehr nikotinhaltige Produkte), die während der Haftzeiten in der Phase-1-Einheit nicht in der Lage wären, auf das Rauchen zu verzichten.
11. Der Patient hat in den 3 Monaten vor dem Screening Freizeitdrogen konsumiert.
12. Der Patient hat eine Pulsfrequenz von ≤ 50 oder ≥ 100 bpm; mittlerer systolischer Blutdruck (SBP) > 140 mmHg; mittlerer diastolischer Blutdruck (DBP) > 90 mmHg beim Screening (ausgenommen Weißkittel-Hypertonie; daher ist ein Wiederholungstest mit Ergebnissen innerhalb des Bereichs akzeptabel).
13. Der Patient hat beim Screening klinisch signifikante Anomalien in Rhythmus, Leitung oder Morphologie des Ruhe-EKGs und alle klinisch signifikanten Anomalien im 12-Kanal-EKG, wie vom PI oder Delegierten beurteilt, die die Interpretation von Änderungen des QTc-Intervalls beeinträchtigen können, einschließlich abnormal ST-T-Wellen-Morphologie.
14. Der Patient hat verlängertes QTcF (QT-Intervall, korrigiert für die Herzfrequenz unter Verwendung der Fridericia-Formel) > 450 ms bei männlichen Patienten oder > 470 ms bei weiblichen Patienten oder ein verkürztes QTcF < 300 ms oder eine Familienanamnese eines verlängerten QT-Syndroms beim Screening.
15. Der Patient hat klinisch signifikante Anomalien in der klinischen Chemie, Hämatologie oder Urinanalyse beim Screening, wie vom PI oder Delegierten beurteilt, einschließlich: Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT), alkalische Phosphatase (ALP), Gamma-Glutamyl-Transferase (GGT) oder Gesamtbilirubin (TBL) mehr als 2,0-mal über der Obergrenze des Normalwerts (ULN).
16. Plasmaspende innerhalb der 14 Tage vor dem Screening oder jede Vollblutspende/signifikanter Blutverlust > 500 ml während der 3 Monate vor dem Screening.
17. Behandlung mit einem Prüfpräparat oder -gerät/Behandlung innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments.
18. Verwendung von verschreibungspflichtigen oder nicht verschreibungspflichtigen Medikamenten, einschließlich pflanzlicher Arzneimittel, Antazida und Analgetika (außer blutdrucksenkenden Arzneimitteln, oralen Kontrazeptiva, Paracetamol oder Multivitaminen) in den zwei Wochen vor der erstmaligen Verabreichung der Studienmedikation oder bis zu a mindestens die 5-fache Halbwertszeit des Medikaments, wenn es eine lange Halbwertszeit hat.
19. Bekannte Allergien oder Nebenwirkungen in der Vorgeschichte gegen einen der Bestandteile der oralen Dosisformulierung, z. Mannit.
20. Verwendung von Sapropterin (KUVAN) oder pegylierter Phenylalanin-Ammoniak-Lyase (Palinzyk) oder SYNB1618 oder eines beliebigen Phenylalanin-senkenden Arzneimittels innerhalb der letzten 4 Wochen.