Farmakodynamik, sikkerhed, tolerabilitet og farmakokinetik af CDX-6114 hos patienter med phenylketonuri (PKU)

• Inklusionskriterier

  1. Mandlige og kvindelige patienter mellem 18 og 55 år (inklusive) med en diagnose af klassisk PKU ved enten en historisk Phe-koncentration i blodet på > 1200 mol/L til enhver tid eller en genetisk diagnose af PKU.
  2. Patienter, der er i stand til at følge diætinstruktioner for at opretholde proteinindtaget stabilt gennem hele undersøgelsens varighed baseret på vurdering af hovedforsker og diætist.
  3. Patienter med en Phe-koncentration i blodet < 1200mol/L ved screening.
  4. Har et kropsmasseindeks (BMI) mellem 18,0 og 30,0 kg/m2 inklusive og vejer mindst 50 kg og ikke mere end 100 kg inklusive.
  5. Patienter skal have et godt generelt helbred, som bestemt af PI eller delegeret, baseret på en medicinsk evaluering, herunder detaljeret sygehistorie, fuld fysisk undersøgelse, inklusive blodtryks- og pulsmåling, 12-aflednings elektrokardiogram (EKG) og kliniske laboratorietests.

  6. Mandlige patienter (medmindre de er kirurgisk steriliserede) og deres kvindelige ægtefælle/partner(e), der er i den fødedygtige alder:

     1. Skal acceptere at forblive abstinent (hvor abstinens er den foretrukne og sædvanlige livsstil for patienten), begyndende ved screening og fortsætte i hele den kliniske undersøgelsesperiode og i 90 dage efter sidste undersøgelseslægemiddeladministration.

        Eller

     2. Skal bruge højeffektiv prævention startende ved screening og fortsætter gennem hele den kliniske undersøgelsesperiode og i 90 dage efter sidste undersøgelseslægemiddeladministration. Meget effektiv prævention er defineret som følger:

     jeg. Injicerbare eller implanterbare hormoner ii. Intrauterin enhed iii. Kirurgisk sterilisation iv. Steriliseringsimplantatanordning v. Kombinerede orale præventionsmidler vi. Brug af kondom plus oral eller injicerbar eller implanterbar eller intrauterin prævention

     c. Disse krav gælder ikke for deltagere i et forhold af samme køn.

  7. Mandlige patienter skal acceptere, at de ikke donerer sæd, begyndende ved screening og fortsætter gennem hele den kliniske undersøgelsesperiode og i 90 dage efter sidste undersøgelseslægemiddeladministration.

  8. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder og deres ægtefælle/partner(e):

     1. Skal acceptere ikke at blive gravid i løbet af den kliniske undersøgelsesperiode og i 30 dage efter sidste undersøgelseslægemiddeladministration.
     2. Skal have en negativ serumgraviditetstest ved screening.
     3. Hvis den er heteroseksuelt aktiv, skal den acceptere konsekvent at bruge en form for højeffektiv prævention, startende ved screening og fortsætter gennem hele den kliniske undersøgelsesperiode og i 30 dage efter sidste undersøgelseslægemiddeladministration. Meget effektiv prævention er defineret som følger:

     jeg. Injicerbare eller implanterbare hormoner ii. Intrauterin enhed iii. Kirurgisk sterilisation iv. Steriliseringsimplantatanordning v. Kirurgisk sterilisering af den mandlige partner vi. Kombinerede orale præventionsmidler vii. Brug af kondom plus oral eller injicerbar eller implanterbar eller intrauterin prævention

     Eller

     d. Skal acceptere at forblive abstinent (hvor abstinens er den foretrukne og sædvanlige livsstil for patienten), begyndende ved screening og fortsætte i hele den kliniske undersøgelsesperiode og i 30 dage efter sidste undersøgelseslægemiddeladministration.

     e. Disse krav gælder ikke for deltagere i et forhold af samme køn.

  9. Kvindelige patienter i ikke-fertil alder:

     1. Skal have en bekræftet klinisk anamnese med sterilitet (f.eks. er patienten uden livmoder).

        Eller

     2. Skal være postmenopausal som defineret som amenoré i mindst 1 år før screening og et laboratoriebekræftet serum follikelstimulerende hormon (FSH) niveau ≥ 40mIU/ml eller lignende værdi, der anses for at være i overgangsalderen.
  10. Kvindelige patienter skal acceptere ikke at amme fra screening i hele den kliniske undersøgelsesperiode og indtil 90 dage efter sidste undersøgelseslægemiddeladministration.
  11. Kvindelige patienter skal acceptere ikke at donere æg fra screening i hele den kliniske undersøgelsesperiode og indtil 90 dage efter sidste undersøgelseslægemiddeladministration.
  12. Patienten skal være kompetent til at forstå undersøgelsens art og i stand til at give skriftligt informeret samtykke. Vær villig til at rapportere til de planlagte studiebesøg og kommunikere til studiepersonalet om uønskede hændelser og samtidig medicinbrug.
  13. Patienten indvilliger i ikke at deltage i et andet interventionsstudie, mens han deltager i det nuværende kliniske studie.

Eksklusionskriterier

1. Kvindelig patient, der har været gravid inden for de 6 måneder før screening eller amning inden for de 3 måneder før screening.
2. Bevis på eller historie med klinisk signifikant hæmatologisk, renal, endokrin, pulmonal, kardiovaskulær, hepatisk, psykiatrisk, neurologisk eller allergisk sygdom (herunder lægemiddelallergier, men eksklusive ubehandlede, asymptomatiske, sæsonbestemte allergier og astma hos børn) på tidspunktet for screening.
3. Aktuel eller kronisk anamnese med gastrointestinal sygdom eller tilstande, der forstyrrer normal gastrointestinal anatomi eller motilitet. Eksempler omfatter gastrointestinal bypass-kirurgi, delvis eller total gastrektomi, tyndtarmsresektion, vagotomi, malabsorption, Crohns sygdom, colitis ulcerosa, irritabel tyktarm (IBS) eller cøliaki.
4. Beviser eller historie med gastrointestinale symptomer, der kunne føre til antagelsen om en underliggende mave-tarm svækkelse.
5. Behandling med enhver blodpladehæmmende og/eller antikoagulerende medicin.
6. Bevis eller historie om specifik fødevareintolerance. Eksempler omfatter cøliaki, alvorlig laktose- eller mælkefødevareintolerance eller en alvorlig intolerance over for enhver mad/ingrediens inkluderet i standardmorgenmaden.
7. Ethvert positivt resultat, ved screening, for serum hepatitis B overfladeantigen (HBsAg), hepatitis C virus antistoffer (HCV) eller antistoffer mod human immundefekt virus type 1 (HIV-1) og/eller type 2 (HIV-2).
8. Et positivt stof/alkohol resultat.
9. Patienten har en historie på over > 21 enheder alkohol/uge for mandlige patienter eller > 14 enheder alkohol/uge for kvindelige patienter inden for de 3 måneder før screening. En enhed alkohol svarer til 5 ounce (150 ml) vin eller 12 ounce (360 ml) øl eller 1,5 ounce (45 ml) spiritus.
10. Patienten har en historie med regelmæssig rygning (dagligt eller de fleste dage i en uge) eller brug af nikotinprodukter (3 eller flere nikotinholdige produkter), som ikke ville være i stand til at afholde sig fra at ryge i indespærringsperioderne i fase 1-enheden.
11. Patienten har brugt nogen form for rekreativt misbrug inden for de 3 måneder før screening.
12. Patienten har en pulsfrekvens på ≤ 50 eller ≥ 100 slag/min. gennemsnitligt systolisk blodtryk (SBP) > 140 mmHg; gennemsnitligt diastolisk blodtryk (DBP) > 90 mmHg ved screening (eksklusive white-coat hypertension; derfor vil en gentagen test, der viser resultater inden for området, være acceptabel).
13. Patienten har klinisk signifikante abnormiteter ved screening i rytme, overledning eller morfologi af hvile-EKG'et og alle klinisk signifikante abnormiteter i 12-aflednings-EKG'et, som vurderet af PI'en eller den delegerede, som kan interferere med fortolkningen af ​​QTc-intervalændringer, herunder abnorme ST-T-bølgemorfologi.
14. Patienten har forlænget QTcF (QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias formel) > 450 ms for mandlige patienter eller > 470 ms for kvindelige patienter, eller en forkortet QTcF < 300 ms eller en familiehistorie med forlænget QT-syndrom ved screening.
15. Patienten har nogen klinisk signifikante abnormiteter i klinisk kemi, hæmatologi eller urinanalyse ved screening som vurderet af PI eller delegeret, herunder: Aspartataminotransferase (AST), Alaninaminotransferase (ALT), alkalisk fosfatase (ALP), gamma-glutamyltransferase (GGT) eller Total bilirubin (TBL) mere end 2,0 gange over den øvre normalgrænse (ULN).
16. Plasmadonation inden for de 14 dage før screening eller enhver fuldblodsdonation/betydeligt blodtab > 500 ml i løbet af de 3 måneder før screening.
17. Behandling med et hvilket som helst undersøgelseslægemiddel eller -udstyr/behandling inden for de 30 dage før den første administration af undersøgelseslægemidlet.
18. Brug af enhver ordineret eller ikke-ordineret medicin, herunder naturlægemidler, antacida og analgetika (bortset fra antihypertensiva, orale præventionsmidler, paracetamol eller multivitaminer) i de to uger forud for den første administration af undersøgelsesmedicinen eller op til en minimum 5 gange halveringstid af medicinen, hvis den har en lang halveringstid.
19. Kendt allergi eller uønskede reaktionshistorie over for en hvilken som helst af de orale dosisformuleringskomponenter, f.eks. mannitol.
20. Brug af Sapropterin (KUVAN) eller pegyleret phenylalanin ammoniak lyase (Palinzyk) eller SYNB1618 eller et hvilket som helst phenylalanin-sænkende lægemiddel inden for de sidste 4 uger.