Farmakodynamik, säkerhet, tolerabilitet och farmakokinetik för CDX-6114 hos patienter med fenylketonuri (PKU)

• Inklusionskriterier

  1. Manliga och kvinnliga patienter mellan 18 och 55 år (inklusive) med en diagnos av klassisk PKU genom antingen en historisk Phe-koncentration i blodet på > 1200 mol/L vid något tillfälle eller en genetisk diagnos av PKU.
  2. Patienter som kan följa kostinstruktioner för att bibehålla proteinintaget stabilt under studiens varaktighet baserat på bedömning av huvudprövare och dietist.
  3. Patienter med en Phe-koncentration i blodet < 1200mol/L vid screening.
  4. Ha ett kroppsmassaindex (BMI) mellan 18,0 och 30,0 kg/m2 och väger minst 50 kg och inte mer än 100 kg inklusive.
  5. Patienter måste vara vid god allmän hälsa, enligt bestämt av PI eller delegat, baserat på en medicinsk utvärdering inklusive detaljerad medicinsk historia, fullständig fysisk undersökning, inklusive blodtrycks- och pulsmätning, 12-avledningselektrokardiogram (EKG) och kliniska laboratorietester.

  6. Manliga patienter (såvida de inte är kirurgiskt steriliserade) och deras kvinnliga make/maka/partner som är i fertil ålder:

     1. Måste gå med på att förbli abstinent (där abstinens är den föredragna och vanliga livsstilen för patienten), med början vid screening och fortsätta under hela den kliniska studieperioden och i 90 dagar efter den senaste studieläkemedlets administrering.

        Eller

     2. Måste använda högeffektiva preventivmedel från och med screening och fortsätter under hela den kliniska studieperioden och i 90 dagar efter den senaste studieläkemedlets administrering. Mycket effektivt preventivmedel definieras enligt följande:

     i. Injicerbara eller implanterbara hormoner ii. Intrauterin enhet iii. Kirurgisk sterilisering iv. Steriliseringsimplantatanordning v. Kombinerade orala preventivmedel vi. Användning av kondom plus oral eller injicerbar eller implanterbar eller intrauterin preventivmedel

     c. Dessa krav gäller inte deltagare i ett samkönat förhållande.

  7. Manliga patienter måste gå med på att inte donera spermier från och med screeningen och fortsätter under hela den kliniska studieperioden och i 90 dagar efter den senaste studieläkemedlets administrering.

  8. Kvinnliga patienter i fertil ålder och deras make/maka/partner:

     1. Måste samtycka till att inte bli gravid under den kliniska studieperioden och under 30 dagar efter den senaste studieläkemedlets administrering.
     2. Måste ha ett negativt serumgraviditetstest vid screening.
     3. Om den är heterosexuellt aktiv, måste man gå med på att konsekvent använda en form av mycket effektiv preventivmetod, med början vid screening och fortsättning under hela den kliniska studieperioden och i 30 dagar efter den senaste studieläkemedlets administrering. Mycket effektivt preventivmedel definieras enligt följande:

     i. Injicerbara eller implanterbara hormoner ii. Intrauterin enhet iii. Kirurgisk sterilisering iv. Steriliseringsimplantatanordning v. Kirurgisk sterilisering av den manliga partnern vi. Kombinerade p-piller vii. Användning av kondom plus oral eller injicerbar eller implanterbar eller intrauterin preventivmedel

     Eller

     d. Måste gå med på att förbli abstinent (där abstinens är den föredragna och vanliga livsstilen för patienten), med början vid screening och fortsätta under hela den kliniska studieperioden och i 30 dagar efter den senaste studieläkemedlets administrering.

     e. Dessa krav gäller inte deltagare i ett samkönat förhållande.

  9. Kvinnliga patienter som inte är fertila:

     1. Måste ha en bekräftad klinisk historia av sterilitet (t.ex. är patienten utan livmoder).

        Eller

     2. Måste vara postmenopausal enligt definition som amenorré i minst 1 år före screening och en laboratoriebekräftad serumfollikelstimulerande hormonnivå (FSH) ≥ 40mIU/ml eller liknande värde som anses vara i klimakteriet.
  10. Kvinnliga patienter måste gå med på att inte amma från screening under hela den kliniska studieperioden och fram till 90 dagar efter den senaste studieläkemedlets administrering.
  11. Kvinnliga patienter måste gå med på att inte donera ägg från screening under hela den kliniska studieperioden och fram till 90 dagar efter den senaste studieläkemedlets administrering.
  12. Patienten måste vara kompetent att förstå studiens natur och kunna ge skriftligt informerat samtycke. Var villig att rapportera för de schemalagda studiebesöken och kommunicera med studiepersonalen om biverkningar och samtidig medicinering.
  13. Patienten samtycker till att inte delta i en annan interventionsstudie medan han deltar i den aktuella kliniska studien.

Exklusions kriterier

1. Kvinnlig patient som har varit gravid inom 6 månader före screening eller amning inom 3 månader före screening.
2. Bevis eller historia av kliniskt signifikanta hematologiska, renala, endokrina, pulmonella, kardiovaskulära, hepatiska, psykiatriska, neurologiska eller allergiska sjukdomar (inklusive läkemedelsallergier, men exklusive obehandlade, asymtomatiska, säsongsbetonade allergier och barndomastma) vid tidpunkten för screening.
3. Aktuell eller kronisk historia av gastrointestinala sjukdomar eller tillstånd som stör normal gastrointestinal anatomi eller motilitet. Exempel inkluderar gastrointestinal bypass-operation, partiell eller total gastrektomi, tunntarmsresektion, vagotomi, malabsorption, Crohns sjukdom, ulcerös kolit, irritabel tarm (IBS) eller celiaki.
4. Bevis eller historia av gastrointestinala symtom som kan leda till antagandet om en underliggande gastrointestinal funktionsnedsättning.
5. Behandling med någon trombocythämmande och/eller antikoagulerande medicin.
6. Bevis eller historia av specifik matintolerans. Exempel inkluderar celiaki, allvarlig laktos- eller mjölkfödointolerans eller en allvarlig intolerans mot någon mat/ingrediens som ingår i standardfrukosten.
7. Alla positiva resultat, vid screening, för serumhepatit B-ytantigen (HBsAg), hepatit C-virusantikroppar (HCV) eller antikroppar mot humant immunbristvirus typ 1 (HIV-1) och/eller typ 2 (HIV-2).
8. Ett positivt drog/alkoholresultat.
9. Patienten har överskridit > 21 enheter alkohol/vecka för manliga patienter eller > 14 enheter alkohol/vecka för kvinnliga patienter inom 3 månader före screening. En enhet alkohol motsvarar 5 ounces (150 ml) vin eller 12 ounces (360 ml) öl eller 1,5 ounces (45 ml) sprit.
10. Patienten har en historia av regelbunden rökning (dagligen eller de flesta dagar i veckan) eller användning av nikotinprodukter (3 eller fler nikotinhaltiga produkter) som inte skulle kunna avstå från rökning under förlossningsperioderna i Fas 1-enheten.
11. Patienten har använt någon form av missbruk av rekreationsdroger inom 3 månader före screening.
12. Patienten har en pulsfrekvens ≤ 50 eller ≥ 100 slag per minut; medelsystoliskt blodtryck (SBP) > 140 mmHg; medeldiastoliskt blodtryck (DBP) > 90 mmHg vid screening (exklusive hypertoni i vitrock; därför kommer ett upprepat test som visar resultat inom intervallet att vara acceptabelt).
13. Patienten har några kliniskt signifikanta avvikelser vid screening i rytm, ledning eller morfologi för vilo-EKG:t och alla kliniskt signifikanta avvikelser i 12-avlednings-EKG:t, som övervägt av PI eller delegat, som kan störa tolkningen av QTc-intervallförändringar inklusive onormala ST-T-vågsmorfologi.
14. Patienten har förlängt QTcF (QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens med Fridericias formel) > 450 ms för manliga patienter eller > 470 ms för kvinnliga patienter, eller en förkortad QTcF < 300 ms eller en familjehistoria med förlängt QT-syndrom, vid screening.
15. Patienten har några kliniskt signifikanta avvikelser i klinisk kemi, hematologi eller urinanalys vid screening som bedöms av PI eller delegat, inklusive: aspartataminotransferas (AST), alaninaminotransferas (ALT), alkaliskt fosfatas (ALP), gamma-glutamyltransferas (GGT) eller totalt bilirubin (TBL) mer än 2,0 gånger över den övre normalgränsen (ULN).
16. Plasmadonation inom 14 dagar före screening eller någon helblodsdonation/betydande blodförlust > 500 ml under de 3 månaderna före screening.
17. Behandling med något undersökningsläkemedel eller apparat/behandling inom 30 dagar före den första administreringen av studieläkemedlet.
18. Användning av någon förskriven eller icke-förskriven medicin inklusive växtbaserade läkemedel, antacida och smärtstillande medel (andra än blodtryckssänkande läkemedel, orala preventivmedel, paracetamol eller multivitaminer) under de två veckorna före den första administreringen av studieläkemedlet eller upp till en minst 5 gånger halveringstiden för läkemedlet om det har en lång halveringstid.
19. Känd allergi- eller biverkningshistoria mot någon av de orala dosformuleringskomponenterna, t.ex. mannitol.
20. Användning av Sapropterin (KUVAN) eller pegylerat fenylalanin ammoniaklyas (Palinzyk) eller SYNB1618 eller något fenylalaninsänkande läkemedel under de senaste 4 veckorna.