Farmacodynamiek, veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van CDX-6114 bij patiënten met fenylketonurie (PKU)

• Inclusiecriteria

  1. Mannelijke en vrouwelijke patiënten in de leeftijd van 18 tot en met 55 jaar met een diagnose van klassieke PKU door een historische Phe-concentratie in het bloed van > 1200 mol/L op enig moment of een genetische diagnose van PKU.
  2. Patiënten die in staat zijn om dieetinstructies te volgen om de eiwitinname stabiel te houden gedurende de duur van het onderzoek, op basis van de beoordeling door de hoofdonderzoeker en de diëtist.
  3. Patiënten met een Phe-concentratie in het bloed < 1200mol/L bij screening.
  4. Een body mass index (BMI) tussen 18,0 en 30,0 kg/m2 hebben en minimaal 50 kg en maximaal 100 kg wegen.
  5. Patiënten moeten in goede algemene gezondheid verkeren, zoals bepaald door de PI of gedelegeerde, op basis van een medische evaluatie inclusief gedetailleerde medische geschiedenis, volledig lichamelijk onderzoek, inclusief bloeddruk- en hartslagmeting, 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG) en klinische laboratoriumtests.

  6. Mannelijke patiënten (tenzij chirurgisch gesteriliseerd) en hun vrouwelijke echtgenoot/partner(s) die zwanger kunnen worden:

     1. Moet ermee instemmen om onthouding te blijven (wanneer onthouding de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de patiënt is), te beginnen bij de screening en door te gaan gedurende de klinische studieperiode en gedurende 90 dagen na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.

        Of

     2. Moet zeer effectieve anticonceptie gebruiken vanaf de screening en doorgaan gedurende de klinische studieperiode en gedurende 90 dagen na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Zeer effectieve anticonceptie wordt als volgt gedefinieerd:

     i. Injecteerbare of implanteerbare hormonen ii. Spiraaltje iii. Chirurgische sterilisatie iv. Sterilisatie-implantaatapparaat v. Gecombineerde orale anticonceptiva vi. Gebruik van een condoom plus orale of injecteerbare of implanteerbare of intra-uteriene anticonceptie

     C. Deze vereisten zijn niet van toepassing op deelnemers aan een relatie van hetzelfde geslacht.

  7. Mannelijke patiënten moeten ermee instemmen geen sperma te doneren vanaf de screening en doorgaan gedurende de klinische studieperiode en gedurende 90 dagen na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.

  8. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en hun echtgeno(o)t(e)/partner(s):

     1. Moet ermee instemmen niet zwanger te worden tijdens de klinische studieperiode en gedurende 30 dagen na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
     2. Moet een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij screening.
     3. Indien heteroseksueel actief, moet ermee instemmen consequent een vorm van zeer effectieve anticonceptie te gebruiken, beginnend bij de screening en voortgezet gedurende de klinische studieperiode en gedurende 30 dagen na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Zeer effectieve anticonceptie wordt als volgt gedefinieerd:

     i. Injecteerbare of implanteerbare hormonen ii. Spiraaltje iii. Chirurgische sterilisatie iv. Sterilisatie implantaatapparaat v. Chirurgische sterilisatie van de mannelijke partner vi. Gecombineerde orale anticonceptiva vii. Gebruik van een condoom plus orale of injecteerbare of implanteerbare of intra-uteriene anticonceptie

     Of

     D. Moet ermee instemmen om onthouding te blijven (wanneer onthouding de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de patiënt is), te beginnen bij de screening en door te gaan gedurende de klinische studieperiode en gedurende 30 dagen na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.

     e. Deze vereisten zijn niet van toepassing op deelnemers aan een relatie van hetzelfde geslacht.

  9. Vrouwelijke patiënten die niet zwanger kunnen worden:

     1. Moet een bevestigde klinische geschiedenis van onvruchtbaarheid hebben (de patiënt heeft bijvoorbeeld geen baarmoeder).

        Of

     2. Moet postmenopauzaal zijn, zoals gedefinieerd als amenorroe gedurende ten minste 1 jaar voorafgaand aan de screening en een door laboratoriumonderzoek bevestigd serum follikelstimulerend hormoon (FSH)-niveau ≥ 40mIU/ml of een vergelijkbare waarde die wordt beschouwd als zijnde in het menopauzale bereik.
  10. Vrouwelijke patiënten moeten ermee instemmen geen borstvoeding te geven vanaf de screening, gedurende de klinische studieperiode en tot 90 dagen na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
  11. Vrouwelijke patiënten moeten ermee instemmen om tijdens de screening geen eicellen te doneren gedurende de klinische studieperiode en tot 90 dagen na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
  12. De patiënt moet in staat zijn om de aard van het onderzoek te begrijpen en in staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven. Wees bereid om te rapporteren voor de geplande studiebezoeken en communiceer met het studiepersoneel over bijwerkingen en gelijktijdig medicatiegebruik.
  13. Patiënt stemt ermee in niet deel te nemen aan een andere interventionele studie terwijl hij deelneemt aan de huidige klinische studie.

Uitsluitingscriteria

1. Vrouwelijke patiënt die in de 6 maanden voorafgaand aan de screening zwanger is geweest of borstvoeding heeft gegeven in de 3 maanden voorafgaand aan de screening.
2. Bewijs of geschiedenis van klinisch significante hematologische, renale, endocriene, pulmonale, cardiovasculaire, hepatische, psychiatrische, neurologische of allergische aandoeningen (inclusief geneesmiddelenallergieën, maar exclusief onbehandelde, asymptomatische, seizoensgebonden allergieën en astma bij kinderen) op het moment van screening.
3. Huidige of chronische voorgeschiedenis van gastro-intestinale aandoeningen of aandoeningen die interfereren met de normale gastro-intestinale anatomie of motiliteit. Voorbeelden zijn gastro-intestinale bypassoperaties, gedeeltelijke of totale gastrectomie, dunnedarmresectie, vagotomie, malabsorptie, de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, prikkelbaredarmsyndroom (IBS) of coeliakie.
4. Bewijs of geschiedenis van gastro-intestinale symptomen die kunnen leiden tot de veronderstelling van een onderliggende gastro-intestinale stoornis.
5. Behandeling met alle bloedplaatjesaggregatieremmers en/of antistollingsmiddelen.
6. Bewijs of geschiedenis van specifieke voedselintolerantie. Voorbeelden hiervan zijn coeliakie, ernstige lactose- of zuivelintolerantie of een ernstige intolerantie voor voedsel/ingrediënten in het standaardontbijt.
7. Elk positief resultaat, bij screening, op serum hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg), hepatitis C-virusantilichamen (HCV) of antilichamen tegen humaan immunodeficiëntievirus type 1 (HIV-1) en/of type 2 (HIV-2).
8. Een positief resultaat voor drugs/alcohol.
9. Patiënt heeft een voorgeschiedenis van meer dan > 21 eenheden alcohol/week voor mannelijke patiënten of > 14 eenheden alcohol/week voor vrouwelijke patiënten binnen de 3 maanden voorafgaand aan de screening. Eén eenheid alcohol komt overeen met 5 ons (150 ml) wijn of 12 ons (360 ml) bier of 1,5 ons (45 ml) sterke drank.
10. Patiënt heeft een voorgeschiedenis van regelmatig roken (dagelijks of de meeste dagen van een week) of het gebruik van nicotineproducten (3 of meer nicotinebevattende producten) en zou niet kunnen stoppen met roken tijdens de quarantaineperiodes in de fase 1-eenheid.
11. Patiënt heeft in de 3 maanden voorafgaand aan de screening recreatieve drugs gebruikt.
12. Patiënt heeft een hartslag ≤ 50 of ≥ 100 bpm; gemiddelde systolische bloeddruk (SBD) > 140 mmHg; gemiddelde diastolische bloeddruk (DBP) > 90 mmHg bij screening (met uitzondering van wittejassenhypertensie; daarom is een herhalingstest die resultaten binnen het bereik laat zien acceptabel).
13. Patiënt heeft klinisch significante afwijkingen bij screening in ritme, geleiding of morfologie van het rust-ECG en klinisch significante afwijkingen in het 12-leads ECG, zoals beoordeeld door de PI of afgevaardigde, die de interpretatie van veranderingen in het QTc-interval kunnen verstoren, waaronder abnormale ST-T-golfmorfologie.
14. Patiënt heeft verlengde QTcF (QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van de formule van Fridericia) > 450 ms voor mannelijke patiënten of > 470 ms voor vrouwelijke patiënten, of een verkorte QTcF < 300 ms of een familiegeschiedenis van verlengd QT-syndroom, bij screening.
15. Patiënt heeft klinisch significante afwijkingen in klinische chemie, hematologie of urineonderzoek bij screening zoals beoordeeld door de PI of afgevaardigde, waaronder: aspartaataminotransferase (AST), alanineaminotransferase (ALT), alkalische fosfatase (ALP), gammaglutamyltransferase (GGT) of Totaal bilirubine (TBL) meer dan 2,0 keer boven de bovengrens van normaal (ULN).
16. Plasmadonatie binnen de 14 dagen voorafgaand aan de screening of elke volbloeddonatie/aanzienlijk bloedverlies > 500 ml gedurende de 3 maanden voorafgaand aan de screening.
17. Behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel of apparaat/behandeling binnen de 30 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
18. Gebruik van voorgeschreven of niet-voorgeschreven medicatie, waaronder kruidengeneesmiddelen, antacida en analgetica (anders dan antihypertensiva, orale anticonceptiva, paracetamol of multivitaminen) gedurende de twee weken voorafgaand aan de eerste toediening van de onderzoeksmedicatie of tot een minimaal 5 keer de halfwaardetijd van het medicijn als het een lange halfwaardetijd heeft.
19. Bekende geschiedenis van allergie of bijwerkingen voor een van de componenten van de orale dosisformulering, b.v. mannitol.
20. Gebruik van sapropterine (KUVAN) of gepegyleerde fenylalanine-ammoniaklyase (Palinzyk) of SYNB1618 of een ander fenylalanineverlagend geneesmiddel in de afgelopen 4 weken.