Nivolumab + 多西紫杉醇 + ADT 治疗患有 DDRD 或炎症性肿瘤的 mHSPC 患者

纳入标准：

• 研究注册前 6 个月内新诊断的经组织学证实的前列腺癌，并有常规影像学上大量远处转移的证据
• 远处转移定义为非区域淋巴结转移 (M1a)、骨转移 (M1b) 和/或其他部位的转移性疾病 (M1c)。
• 常规成像包括CT、MRI或放射性核素骨扫描
• 大量疾病定义为存在四个或更多个骨病变，其中至少一个超出椎体或骨盆或任何内脏转移部位。
• 年龄≥18岁
• ECOG体能状态≤2（Karnofsky≥60%，见附录A）
• ECOG 体能状态为 2 的受试者只有在体能状态下降归因于转移性前列腺癌时才有资格
• ADT 开始前血清 PSA > 4.0 ng/mL
• ADT 开始前血清睾酮 > 100 ng/dL
• 在与申办者-研究者讨论后，可以允许在开始 ADT 之前睾酮水平未知的受试者。
• ≤ 1 级周围神经病变，定义为无症状或感觉异常和/或深腱反射减弱是允许的。

• 受试者必须具有如下定义的足够的器官和骨髓功能：

  • 中性粒细胞绝对计数≥1,500 /mcL
  • 血小板≥100,000 /mcL
  • 总胆红素≤1.5 × 机构正常上限。 例外：在咨询主治医师后，可以允许患有确诊的吉尔伯特综合征（持续或复发的高胆红素血症，在没有溶血或肝脏病理学的情况下主要是未结合的胆红素血症）的受试者
  • AST(SGOT) 和 ALT(SGPT) ≤2.5 × 机构正常上限。 例外：肝转移受试者≤5 x 机构正常上限
  • 肌酐 (Cr) 和肌酐清除率 (CrCl) Cr
  • PT、INR 和 PTT ≤ 1.5 x 机构正常上限。 例外情况：可以纳入针对适当临床适应症接受稳定抗凝治疗方案的受试者

• 用于整体生物标志物分析和相关研究的足够基线前列腺活检组织的可用性：

  • 允许的肿瘤组织来源是 (1) 前列腺活检，(2) 经尿道前列腺组织切除术 (TURP)，(3) 经尿道膀胱肿瘤组织切除术 (TURBT)，前列腺癌连续扩散至膀胱，以及 ( 4) 转移活检组织排除骨和淋巴结转移（例如 肺或肝活检是可以接受的）。
  • 对于 OncoPanel，提交至少一 (1) 张 H&E 载玻片和十 (10) 张 5 微米厚连续切片的未染色福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 载玻片。 活检应包含至少 20% 的肿瘤受累并具有最高的 Gleason 评分。 如果请求的组织不可用，在与申办者-研究者讨论后，可以接受较少数量的 4 微米或 5 微米载玻片和/或包含较低肿瘤受累的载玻片。
  • 对于 ImmunoProfile，提交至少一 (1) 张 H&E 载玻片和一 (1) 张 5 微米厚连续切片的未染色、新鲜切割的 FFPE 载玻片。 活检应包含至少 50% 的肿瘤受累并具有最高的 Gleason 评分。 如果请求的组织不可用，在与研究发起人-研究者讨论后，可以接受包含较低肿瘤受累的 5 微米载玻片。
  • 提交一 (1) 张 H&E 载玻片和至少一 (1) 个肿瘤区域至少为 3mm2 且 Gleason 评分最高的 FFPE 组织核心块是未染色 FFPE 载玻片的可接受替代品。
  • 基线前列腺活检组织不足以进行 OncoPanel 分析但有基线转移性活检组织可用的受试者可以使用转移性活检组织进行 OncoPanel 分析。 在与研究申办者-研究者讨论后，可以接受来自任何来源（包括淋巴结或骨骼）的转移性活检组织的成功 OncoPanel 检测（但不是 ImmunoProfile）。
  • 对于探索性相关研究，至少 1 个组织核心块（首选）或一 (1) 个 H&E 载玻片和十二 (12) 个 5 微米厚的 FFPE 载玻片，其中未染色、新鲜切割的连续切片来自活检核心，至少包含 20% 的肿瘤受累如果可用，将要求具有最高格里森分数的。
  • 组织应与经过编辑的病理报告一起提交。

• 成功进行 OncoPanel 和 ImmunoProfile 生物标志物分析，以便在预筛选期间分配到研究队列中

  • 无论 ImmunoProfile 结果如何，使用 OncoPanel 的 DDR 基因中肿瘤具有体细胞或种系纯合缺失和/或有害突变的受试者将被分配到队列 1
  • DDR 基因包括但不限于 BRCA2、ATM、CHEK2、BRCA1、PALB2、RAD51D、ATR、NBN、PMS2、GEN1、MLH1、MSH2、MSH6、RAD51C、MRE11A、BRIP1、FAM175A 和 CDK12
  • 有害突变定义为功能丧失、剪接位点、无意义或移码突变，将在 DFCI 分子病理学和研究发起人-研究者之间做出决定
  • 被确定为错配修复缺陷 (MMR-d) 或微卫星不稳定性高 (MSI-H) 的肿瘤也将包括在队列 1 中
  • 患有种系 DDRD 或 MMR-d/MSI-H（林奇综合征）的患者或在另一个 CLIA 认证实验室（例如 Foundation Medicine）使用前列腺或转移组织鉴定出的患有 DDRD 或 MMR-d/MSI-H 的肿瘤的患者可以分配到队列 1在与发起人-调查员讨论后。 如果有档案组织可用，将要求进行 OncoPanel 检测；但是，结果不会影响资格。
  • 其肿瘤为 PD-L1 阳性和/或使用 ImmunoProfile 发炎的 CD8+ T 细胞且不存在 DDRD 的受试者将被分配到队列 2
  • PD-L1 阳性将定义为联合阳性评分 (CPS) ≥ 1，即 PD-L1 染色细胞（例如肿瘤细胞、免疫细胞）的数量除以肿瘤细胞总数，再乘以 100
  • CD8+ T 细胞炎症将定义为 CD8+ T 细胞密度 ≥ 200，即 CD8+ 细胞数除以感兴趣区域的表面积 (mm2)
  • 肿瘤不携带 DDRD 且 PD-L1 阴性且 CD8+ T 细胞浸润低的受试者将被分配到队列 3
  • 预筛选队列分配不成功或其生物标志物状态与填充队列相匹配的受试者将不符合资格
  • 接受成功 ImmunoProfile 预筛选但未通过 OncoPanel 预筛选的受试者可能会根据 ImmunoProfile 结果并假设 DDRD 阴性，由发起人-研究者酌情分配到队列 2 或队列 3。
  • 在其中一个研究队列招募 20 名受试者中的 15 名之前（队列 3 预计首先完成应计），受试者可能会在 ImmunoProfile 和 OncoPanel 分析正在进行时接受主要研究筛选，如果他们符合所有资格标准，则可能会继续研究治疗OncoPanel 分析正在进行中的例外情况。 在 OncoPanel 结果返回后，这些患者将被分配到各自的队列中。
• 愿意为相关研究提供剩余的转移性活检组织（如果获得用于临床目的）

• 根据其作用机制和动物研究数据，纳武利尤单抗可对胎儿造成伤害。 出于这个原因，与接受本方案治疗或登记的有生育潜力的女性伴侣有性行为的未绝育男性必须同意在研究前、研究参与期间以及最后一次给药后 7 个月内使用充分的避孕措施纳武单抗给药

  • 适当的避孕措施包括男用避孕套加杀精子剂
  • 不从事性活动是一种可接受的做法；但是，偶尔禁欲、节律法和戒断法都不是可接受的避孕方法
  • 本研究中的受试者应避免捐精
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书，或由合法授权的代表代表受试者签署

排除标准：

• 受试者之前不得接受过针对前列腺癌的 ADT（LHRH 类似物 +/- 抗雄激素）、化学疗法或免疫疗法。 允许以下例外：

  • 允许在研究注册前开始 ADT 并能够完成生物标志物预筛选、队列分配并开始 C1D1 研究化学免疫治疗的受试者 ADT 开始后≤120 天
  • 120 天窗口从抗雄激素药物或 LHRH 类似物开始使用时开始，以较早者为准
  • 在开始使用 LHRH 类似物前 ≤ 60 天，除 LHRH 类似物外，还可以使用抗雄激素药物（例如比卡鲁胺或氟他胺），以弥补与某些 LHRH 激动剂相关的睾酮激增，但必须在研究注册前停用
  • 不允许使用第二代激素药物（例如醋酸阿比特龙）

• 受试者不得接受过前列腺切除术

  • 允许在研究登记之前或之后进行前列腺放射治疗，并且可以根据提供者的判断与研究化学免疫治疗同时进行，前提是在前列腺放射治疗前收集了足够的前列腺活检组织
  • 允许在研究入组之前或之后进行针对转移的放疗，并可根据提供者的判断与研究化学免疫疗法同时进行
• 正在接受任何其他研究药物的受试者
• 任何先前使用 PD-1 或​​ PD-L1 抑制剂的治疗
• 已知有脑转移的受试者应排除在该临床试验之外，因为他们预后不良，而且他们经常出现进行性神经功能障碍，这会混淆对神经系统和其他 AE 的评估
• 归因于与多西紫杉醇（包括用聚山梨醇酯 80 配制的任何药物）、纳武单抗或 LHRH 类似物（例如，亮丙瑞林、醋酸戈舍瑞林、地加瑞克）具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史

• 另一种原发性恶性肿瘤的病史，除了：

  • 以治愈为目的治疗的恶性肿瘤，在接受首次研究治疗之前 ≥ 2 年没有已知的活动性疾病，并且复发的潜在风险较低
  • 没有疾病证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑得到充分治疗
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况
• 首次化学免疫治疗前 28 天内由现场调查员定义的主要外科手术
• 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 检测阳性史或已知的获得性免疫缺陷综合症。 接受联合抗逆转录病毒治疗的 HIV 阳性受试者不符合条件，因为 nivolumab 在该人群中的临床活性可能较低。 此外，这些受试者在接受骨髓抑制化疗时发生致命感染的风险增加
• 同种异体骨髓或器官移植史

• 活动性或先前记录的自身免疫性或炎症性疾病，包括炎症性肠病（例如克罗恩病）、系统性红斑狼疮、结节病综合征、格雷夫氏病、类风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎，但以下情况除外：

  • 白斑或脱发
  • 甲状腺功能减退症在激素替代治疗后稳定
  • 不需要全身治疗的慢性皮肤病
  • 仅靠饮食控制的腹腔疾病
  • 可以包括过去 5 年内疾病不活动的受试者，但必须在与研究医师协商后

• 活动性感染，包括结核病、乙型肝炎（已知 HBV 表面抗原 [HBsAg] 阳性）或丙型肝炎 (HCV)

  • 过去或已解决 HBV 感染（定义为存在乙型肝炎核心抗体 [抗-HBc] 且不存在 HBsAg）的受试者符合条件
  • 如果聚合酶链反应对 HCV RNA 呈阴性，则 HCV 抗体呈阳性的受试者符合条件

• 在研究化学免疫疗法首次给药前 14 天内同时或先前使用免疫抑制药物，但以下情况除外：

  • 使用口服地塞米松对多西紫杉醇进行术前给药（参见第 5.1 节）
  • 鼻内、吸入、局部类固醇或局部类固醇注射（例如，关节内注射）
  • 生理剂量不超过 10 毫克/天泼尼松或其等效物的全身性皮质类固醇
  • 类固醇作为超敏反应的术前用药（例如，CT扫描前碘造影剂过敏的术前用药）

包容少数民族

• 所有种族和族裔群体的男性都有资格参加本试验。