Nivolumab + Docetaxel + ADT bij mHSPC-patiënten met DDRD of ontstoken tumoren

Inclusiecriteria:

• Nieuw gediagnosticeerd histologisch bevestigd prostaatadenocarcinoom binnen 6 maanden voorafgaand aan onderzoeksregistratie met bewijs van grootschalige metastasen op afstand op conventionele beeldvorming
• Metastase op afstand wordt gedefinieerd door niet-regionale lymfeklier(en) metastase (M1a), botmetastase (M1b) en/of andere plaats(en) van metastasen (M1c).
• Conventionele beeldvorming bestaat uit CT, MRI of radionuclide botscan
• Een hoog ziektevolume wordt gedefinieerd door de aanwezigheid van vier of meer botlaesies waarvan er ten minste één voorbij de wervellichamen of het bekken of een andere plaats van viscerale metastase ligt.
• Leeftijd ≥18 jaar
• ECOG-prestatiestatus ≤2 (Karnofsky ≥60%, zie bijlage A)
• Proefpersonen met een ECOG-prestatiestatus van 2 komen alleen in aanmerking als de afname van de prestatiestatus wordt toegeschreven aan uitgezaaide prostaatkanker
• Serum PSA > 4,0 ng/ml vóór aanvang van ADT
• Serumtestosteron> 100 ng / dL vóór aanvang van ADT
• Proefpersonen van wie het testosteronniveau onbekend is voordat met ADT wordt begonnen, kunnen worden toegelaten na overleg met de sponsor-onderzoeker.
• Graad ≤ 1 perifere neuropathie, gedefinieerd als asymptomatisch of paresthesie en/of verminderde diepe peesreflexen is toegestaan.

• Proefpersonen moeten een adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Absoluut aantal neutrofielen ≥1.500/mcl
  • Bloedplaatjes ≥100.000 /mcl
  • Totaal bilirubine ≤1,5 ​​× institutionele bovengrens van normaal. Uitzondering: proefpersonen met het syndroom van Gilbert (aanhoudende of terugkerende hyperbilirubinemie die overwegend ongeconjugeerd is in afwezigheid van hemolyse of hepatische pathologie) kunnen worden toegelaten na overleg met de behandelend arts
  • AST(SGOT) en ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionele bovengrens van normaal. Uitzondering: ≤5 x institutionele bovengrens van normaal bij proefpersonen met levermetastasen
  • Creatinine (Cr) en creatinineklaring (CrCl) Cr
  • PT, INR en PTT ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal. Uitzondering: Proefpersonen die een stabiel regime van therapeutische antistolling volgen voor een geschikte klinische indicatie kunnen worden ingeschreven

• Beschikbaarheid van adequaat baseline prostaatbiopsieweefsel voor integrale biomarkeranalyse en correlatieve studies:

  • Toegestane bronnen van tumorweefsel zijn (1) prostaatbiopsie, (2) transurethrale resectie van het prostaatweefsel (TURP), (3) transurethrale resectie van blaastumorweefsel (TURBT) met aansluitende verspreiding van prostaatkanker naar de blaas, en ( 4) gemetastaseerd biopsieweefsel exclusief bot- en lymfekliermetastasen (bijv. long- of leverbiopten zijn acceptabel).
  • Dien voor OncoPanel ten minste één (1) H&E-objectglaasje en tien (10) 5 micron dikke serieel doorgesneden ongekleurde, in formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde (FFPE) objectglaasjes in. Biopsie moet ten minste 20% tumorbetrokkenheid bevatten met de hoogste Gleason-score(s). Als het gevraagde weefsel niet beschikbaar is, kan na overleg met de sponsor-onderzoeker een lager aantal objectglaasjes van 4 micron of 5 micron en/of objectglaasjes met een geringere tumorbetrokkenheid worden geaccepteerd.
  • Dien voor ImmunoProfiel ten minste één (1) H&E-objectglaasje en één (1) 5 micron dik serieel doorgesneden ongekleurd, vers gesneden FFPE-objectglaasje in. Biopsie moet ten minste 50% tumorbetrokkenheid bevatten met de hoogste Gleason-score(s). Als het aangevraagde weefsel niet beschikbaar is, kan een objectglaasje van 5 micron met een lagere tumorbetrokkenheid worden geaccepteerd na overleg met de onderzoekssponsor-onderzoeker.
  • Indiening van één (1) H&E-objectglaasje en ten minste één (1) FFPE-weefselkernblok met een tumorgebied van ten minste 3 mm2 met de hoogste Gleason-score is een acceptabel alternatief voor ongekleurde FFPE-objectglaasjes.
  • Bij proefpersonen die onvoldoende baseline prostaatbiopsieweefsel hebben voor OncoPanel-analyse, maar die baseline metastatisch biopsieweefsel beschikbaar hebben, kan OncoPanel-analyse worden uitgevoerd met behulp van gemetastaseerd biopsieweefsel. Succesvolle OncoPanel-testen (maar niet ImmunoProfile) van gemetastaseerd biopsieweefsel is acceptabel van elke bron, inclusief lymfeklieren of bot, na overleg met de onderzoekssponsor-onderzoeker.
  • Voor verkennende correlatieve onderzoeken, ten minste 1 weefselkernblok (bij voorkeur) of één (1) H&E-objectglaasje en twaalf (12) 5 micron dikke FFPE-objectglaasjes met ongekleurde, vers gesneden seriële secties van biopsiekernen met ten minste 20% tumorbetrokkenheid met de hoogste Gleason-score(s) worden opgevraagd, indien beschikbaar.
  • Weefsel moet worden ingediend met een geredigeerd pathologierapport.

• Succesvolle OncoPanel- en ImmunoProfile-biomarkeranalyse voor toewijzing aan een studiecohort tijdens pre-screening

  • Proefpersonen van wie de tumoren somatische of kiembaan homozygote deleties en/of schadelijke mutaties in een DDR-gen bevatten die OncoPanel gebruiken, zullen worden toegewezen aan Cohort 1, ongeacht de ImmunoProfile-resultaten
  • DDR-genen omvatten en zijn niet beperkt tot BRCA2, ATM, CHEK2, BRCA1, PALB2, RAD51D, ATR, NBN, PMS2, GEN1, MLH1, MSH2, MSH6, RAD51C, MRE11A, BRIP1, FAM175A en CDK12
  • Schadelijke mutaties worden gedefinieerd als functieverlies, splitsingsplaats, onzin of leesraamverschuivingsmutaties, en de bepaling zal worden gemaakt tussen DFCI moleculaire pathologie en onderzoekssponsor-onderzoeker
  • Tumoren geïdentificeerd als mismatch repair deficient (MMR-d) of microsatellite instability high (MSI-H) zullen ook worden opgenomen in cohort 1
  • Patiënten met kiembaan DDRD of MMR-d/MSI-H (Lynch Syndroom) of tumoren met DDRD of MMR-d/MSI-H geïdentificeerd in een ander CLIA-gecertificeerd laboratorium (bijv. Foundation Medicine) met behulp van prostaat of metastatisch weefsel kunnen worden toegewezen aan cohort 1 na overleg met de Sponsor-Onderzoeker. Als archiefmateriaal beschikbaar is, wordt dit aangevraagd voor OncoPanel-testen; de resultaten hebben echter geen invloed op de geschiktheid.
  • Proefpersonen van wie de tumoren PD-L1-positief zijn en/of CD8+ T-cellen ontstoken zijn met behulp van ImmunoProfile zonder de aanwezigheid van DDRD, worden toegewezen aan cohort 2
  • PD-L1-positiviteit wordt gedefinieerd als Combined Positive Score (CPS) ≥ 1, wat het aantal PD-L1-kleurende cellen is (bijv. tumorcellen, immuuncellen) gedeeld door het totale aantal tumorcellen, vermenigvuldigd met 100
  • CD8+ T-celontsteking wordt gedefinieerd als CD8+ T-celdichtheid ≥ 200, wat het aantal CD8+-cellen is gedeeld door het oppervlak van een interessegebied (mm2)
  • Proefpersonen van wie de tumoren geen DDRD bevatten en PD-L1-negatief zijn met lage CD8+ T-celinfiltratie zullen worden toegewezen aan cohort 3
  • Onderwerpen van wie prescreening niet succesvol is voor cohorttoewijzing of van wie de biomarkerstatus overeenkomt met die van een gevuld cohort, komen niet in aanmerking
  • Proefpersonen die een succesvolle ImmunoProfile pre-screening hebben ondergaan, maar een mislukte OncoPanel pre-screening hebben ondergaan, kunnen worden toegewezen aan cohort 2 of cohort 3 op basis van ImmunoProfile-resultaten en uitgaande van DDRD-negativiteit, naar goeddunken van de sponsor-onderzoeker.
  • Voordat een van de studiecohorten 15 van de 20 proefpersonen inschrijft (cohort 3 zal naar verwachting eerst de opbouw voltooien), kunnen proefpersonen een hoofdonderzoeksscreening ondergaan wanneer de ImmunoProfile- en OncoPanel-analyses aan de gang zijn, en kunnen ze doorgaan met de studiebehandeling als ze voldoen aan alle geschiktheidscriteria met de uitzondering dat OncoPanel-analyse aan de gang is. Deze patiënten zullen worden toegewezen aan hun respectievelijke cohort nadat de OncoPanel-resultaten zijn teruggekeerd.
• Bereidheid om overgebleven gemetastaseerd biopsieweefsel te verstrekken voor correlatieve onderzoeken, indien verkregen voor klinische doeleinden

• Op basis van het werkingsmechanisme en gegevens uit dierstudies kan nivolumab schade aan de foetus veroorzaken. Om deze reden moeten niet-gesteriliseerde mannen die seksueel actief zijn met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden en die volgens dit protocol wordt behandeld of ingeschreven, ermee instemmen adequate anticonceptie te gebruiken voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende 7 maanden na de laatste dosis van toediening van nivolumab

  • Adequate anticonceptie omvat mannencondoom plus zaaddodend middel
  • Niet deelnemen aan seksuele activiteit is een acceptabele praktijk; incidentele onthouding, de ritmemethode en de ontwenningsmethode zijn echter geen aanvaardbare anticonceptiemethoden
  • Onderwerpen in deze studie dienen af ​​te zien van spermadonatie
• Het vermogen om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk toestemmingsdocument te ondertekenen, of om een ​​wettelijk bevoegde vertegenwoordiger namens de proefpersoon te laten ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Proefpersonen mogen niet eerder ADT (LHRH-analoog +/- antiandrogeen), chemotherapie of immunotherapie voor prostaatkanker hebben gekregen. De volgende uitzondering is toegestaan:

  • Proefpersonen die ADT hebben gestart voorafgaand aan de studieregistratie en in staat zijn om biomarker pre-screening en cohorttoewijzing te voltooien en C1D1 studiechemo-immunotherapie ≤120 dagen na aanvang van ADT te starten, zijn toegestaan
  • Het venster van 120 dagen begint bij de start van ofwel het anti-androgeenmiddel ofwel het LHRH-analoog, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet
  • Antiandrogenen (bijv. bicalutamide of flutamide) kunnen naast de LHRH-analoog ≤60 dagen vóór aanvang van de LHRH-analoog worden gebruikt om de testosteronpiek geassocieerd met bepaalde LHRH-agonisten te dekken, maar moeten worden stopgezet voorafgaand aan de studieregistratie
  • Hormoonmiddelen van de tweede generatie (bijv. abirateronacetaat) zijn niet toegestaan

• Proefpersonen mogen geen prostatectomie hebben ondergaan

  • Prostaatbestraling is toegestaan ​​vóór of na inschrijving in de studie en kan gelijktijdig met studiechemo-immunotherapie worden toegediend, naar goeddunken van de zorgverlener, ervan uitgaande dat er voldoende prostaatbiopsieweefsel is verzameld vóór prostaatbestraling
  • Op metastase gerichte bestraling is toegestaan ​​vóór of na inschrijving voor het onderzoek en kan gelijktijdig met chemo-immunotherapie voor het onderzoek worden toegediend, naar goeddunken van de zorgverlener
• Proefpersonen die andere onderzoeksagenten ontvangen
• Elke eerdere behandeling met een PD-1- of PD-L1-remmer
• Proefpersonen met bekende hersenmetastasen moeten worden uitgesloten van deze klinische studie vanwege hun slechte prognose en omdat ze vaak progressieve neurologische disfunctie ontwikkelen die de evaluatie van neurologische en andere bijwerkingen zou verwarren.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als docetaxel (inclusief alle geneesmiddelen geformuleerd met polysorbaat 80), nivolumab of LHRH-analoog (bijv. Leuprolide, gosereline-acetaat, degarelix)

• Geschiedenis van een andere primaire maligniteit, behalve:

  • Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte gedurende ≥2 jaar vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en met een laag potentieel risico op recidief
  • Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Grote chirurgische ingreep zoals gedefinieerd door de Site Investigator binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis chemo-immunotherapie
• Bekende voorgeschiedenis van positief testen op humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom. Hiv-positieve proefpersonen die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid dat nivolumab in deze populatie minder klinisch actief is. Bovendien lopen deze proefpersonen een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende chemotherapie
• Geschiedenis van allogene beenmerg- of orgaantransplantatie

• Actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuun- of ontstekingsaandoeningen, waaronder= inflammatoire darmziekte (bijv. de ziekte van Crohn), systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom, de ziekte van Grave, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, met de volgende uitzonderingen:

  • Vitiligo of alopecia
  • Hypothyreoïdie stabiel op hormoonvervanging
  • Chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is
  • Coeliakie onder controle met alleen een dieet
  • Proefpersonen met inactieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de onderzoeksarts

• Actieve infectie waaronder tuberculose, hepatitis B (bekend positief HBV-oppervlakteantigeen [HBsAg]) of hepatitis C (HCV)

  • Proefpersonen met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking
  • Proefpersonen met positief HCV-antilichaam komen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA

• Gelijktijdig of eerder gebruik van immunosuppressieve medicatie binnen 14 dagen vóór de eerste dosis studiechemo-immunotherapie, met de volgende uitzonderingen:

  • Premedicatie voor docetaxel met oraal dexamethason (zie rubriek 5.1)
  • Intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie)
  • Systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan 10 mg prednison of het equivalent daarvan per dag
  • Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. premedicatie voor jodiumcontrastallergie vóór CT-scan)

Inclusie van minderheden

• Mannen van alle rassen en etnische groepen komen in aanmerking voor deze proef.