Nivolumab + Docetaxel + ADT in pazienti mHSPC con DDRD o tumori infiammati

Criterio di inclusione:

• Adenocarcinoma prostatico confermato istologicamente di nuova diagnosi entro 6 mesi prima della registrazione dello studio con evidenza di metastasi a distanza ad alto volume all'imaging convenzionale
• Le metastasi a distanza sono definite da metastasi linfonodali non regionali (M1a), metastasi ossee (M1b) e/o altre sedi di malattia metastatica (M1c).
• L'imaging convenzionale consiste in TC, risonanza magnetica o scintigrafia ossea con radionuclidi
• L'alto volume di malattia è definito dalla presenza di quattro o più lesioni ossee con almeno una oltre i corpi vertebrali o il bacino o qualsiasi sito di metastasi viscerali.
• Età ≥18 anni
• Performance status ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60%, vedere Appendice A)
• I soggetti con performance status ECOG pari a 2 sono idonei solo se il declino del performance status è attribuito a carcinoma prostatico metastatico
• PSA sierico > 4,0 ng/mL prima dell'inizio dell'ADT
• Testosterone sierico > 100 ng/dL prima dell'inizio dell'ADT
• I soggetti il ​​cui livello di testosterone è sconosciuto prima dell'inizio dell'ADT possono essere ammessi dopo aver discusso con lo Sponsor-Investigatore.
• È consentita la neuropatia periferica di grado ≤ 1, definita come asintomatica o parestesia e/o riduzione dei riflessi tendinei profondi.

• I soggetti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥1.500 /mcL
  • Piastrine ≥100.000 /mcL
  • Bilirubina totale ≤1,5 ​​× limite superiore istituzionale del normale. Eccezione: i soggetti con sindrome di Gilbert confermata (iperbilirubinemia persistente o ricorrente che è prevalentemente non coniugata in assenza di emolisi o patologia epatica) possono essere ammessi dopo aver consultato il medico curante
  • AST(SGOT) e ALT(SGPT) ≤2,5 × limite superiore istituzionale del normale. Eccezione: ≤5 x limite superiore istituzionale del normale in soggetti con metastasi epatiche
  • Creatinina (Cr) e clearance della creatinina (CrCl) Cr
  • PT, INR e PTT ≤ 1,5 x limite superiore istituzionale del normale. Eccezione: possono essere arruolati soggetti che seguono un regime stabile di terapia anticoagulante per un'appropriata indicazione clinica

• Disponibilità di tessuto bioptico prostatico basale adeguato per l'analisi integrale dei biomarcatori e studi correlati:

  • Le fonti di tessuto tumorale consentite sono (1) biopsia prostatica, (2) resezione transuretrale del tessuto prostatico (TURP), (3) resezione transuretrale del tessuto tumorale della vescica (TURBT) con diffusione contigua del cancro alla prostata alla vescica e ( 4) tessuto bioptico metastatico escluse le metastasi ossee e linfonodali (ad es. biopsie polmonari o epatiche sono accettabili).
  • Per OncoPanel, inviare almeno un (1) vetrino H&E e dieci (10) vetrini da 5 micron sezionati in serie non colorati, fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE). La biopsia deve contenere almeno il 20% di coinvolgimento del tumore con il/i punteggio/i di Gleason più alto. Se il tessuto richiesto non è disponibile, può essere accettato un numero inferiore di vetrini da 4 micron o 5 micron e/o vetrini contenenti un coinvolgimento tumorale inferiore, previa discussione con lo Sponsor-Investigatore.
  • Per ImmunoProfile, inviare almeno un (1) vetrino H&E e un (1) vetrino FFPE non colorato, tagliato di recente, con sezioni in serie, dello spessore di 5 micron. La biopsia deve contenere almeno il 50% di coinvolgimento del tumore con il/i punteggio/i di Gleason più alto. Se il tessuto richiesto non è disponibile, un vetrino da 5 micron contenente il coinvolgimento del tumore inferiore può essere accettato dopo aver discusso con lo sponsor-ricercatore dello studio.
  • L'invio di un (1) vetrino H&E e di almeno un (1) blocco del nucleo di tessuto FFPE con un'area tumorale di almeno 3 mm2 con il punteggio di Gleason più alto è un'alternativa accettabile ai vetrini FFPE non colorati.
  • I soggetti che hanno tessuto bioptico prostatico al basale insufficiente per l'analisi OncoPanel ma hanno tessuto bioptico metastatico al basale disponibile possono sottoporsi all'analisi OncoPanel utilizzando tessuto bioptico metastatico. L'esito positivo del test OncoPanel (ma non dell'ImmunoProfile) del tessuto bioptico metastatico è accettabile da qualsiasi fonte, inclusi linfonodi o ossa, previa discussione con lo sponsor-ricercatore dello studio.
  • Per gli studi esplorativi correlativi, almeno 1 blocco del nucleo di tessuto (preferito) o un (1) vetrino H&E e dodici (12) vetrini FFPE spessi 5 micron con sezioni seriali non colorate, appena tagliate, provenienti da campioni bioptici contenenti almeno il 20% di coinvolgimento del tumore con il/i punteggio/i Gleason più alto/i sarà richiesto, se disponibile.
  • Il tessuto deve essere presentato con referto patologico redatto.

• Analisi riuscita dei biomarcatori OncoPanel e ImmunoProfile per l'allocazione in una coorte di studio durante il pre-screening

  • I soggetti i cui tumori presentano delezioni omozigoti somatiche o germinali e/o mutazioni deleterie in un gene DDR utilizzando OncoPanel saranno assegnati alla Coorte 1, indipendentemente dai risultati di ImmunoProfile
  • I geni DDR includono e non sono limitati a BRCA2, ATM, CHEK2, BRCA1, PALB2, RAD51D, ATR, NBN, PMS2, GEN1, MLH1, MSH2, MSH6, RAD51C, MRE11A, BRIP1, FAM175A e CDK12
  • Le mutazioni deleterie sono definite come perdita di funzione, sito di giunzione, mutazioni senza senso o frameshift e la determinazione verrà effettuata tra la patologia molecolare DFCI e lo sponsor-ricercatore dello studio
  • I tumori identificati come mismatch repair deficient (MMR-d) o microsatellite instability high (MSI-H) saranno inclusi anche nella Coorte 1
  • I pazienti con DDRD germinale o MMR-d/MSI-H (sindrome di Lynch) o tumori con DDRD o MMR-d/MSI-H identificati in un altro laboratorio certificato CLIA (ad es. Foundation Medicine) che utilizzano tessuto prostatico o metastatico possono essere assegnati alla Coorte 1 previa discussione con lo Sponsor-Investigatore. Se è disponibile tessuto d'archivio, verrà richiesto per il test OncoPanel; tuttavia, i risultati non influiranno sull'idoneità.
  • I soggetti i cui tumori sono PD-L1 positivi e/o infiammati con cellule T CD8+ utilizzando ImmunoProfile senza la presenza di DDRD verranno assegnati alla Coorte 2
  • La positività PD-L1 sarà definita come punteggio combinato positivo (CPS) ≥ 1, che è il numero di cellule coloranti PD-L1 (ad es. cellule tumorali, cellule immunitarie) diviso per il numero totale di cellule tumorali, moltiplicato per 100
  • L'infiammazione delle cellule T CD8+ sarà definita come densità delle cellule T CD8+ ≥ 200, che è il numero di cellule CD8+ diviso per l'area superficiale di una regione di interesse (mm2)
  • I soggetti i cui tumori non ospitano DDRD e sono PD-L1 negativi con bassa infiltrazione di cellule T CD8+ saranno assegnati alla Coorte 3
  • I soggetti il ​​cui prescreening non ha avuto successo per l'assegnazione della coorte o il cui stato di biomarcatore corrisponde a quello di una coorte completa non saranno idonei
  • I soggetti sottoposti con successo al pre-screening ImmunoProfile ma non al pre-screening OncoPanel possono essere assegnati alla Coorte 2 o alla Coorte 3 in base ai risultati di ImmunoProfile e assumendo negatività DDRD, a discrezione dello Sponsor-Investigatore.
  • Prima che una delle coorti dello studio arruola 15 soggetti su 20 (si prevede che la coorte 3 completi prima l'arruolamento), i soggetti possono sottoporsi allo screening dello studio principale quando le analisi di ImmunoProfile e OncoPanel sono in corso e possono procedere al trattamento dello studio se soddisfano tutti i criteri di ammissibilità con il eccezione che l'analisi OncoPanel è in corso. Questi pazienti verranno assegnati alla rispettiva coorte dopo la restituzione dei risultati di OncoPanel.
• Disponibilità a fornire tessuto bioptico metastatico rimanente per studi correlati, se ottenuto per scopi clinici

• Sulla base del suo meccanismo d'azione e dei dati provenienti da studi sugli animali, nivolumab può causare danni al feto. Per questo motivo, gli uomini non sterilizzati sessualmente attivi con una partner femminile in età fertile trattata o arruolata in questo protocollo devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 7 mesi dopo l'ultima dose di somministrazione di nivolumab

  • Una contraccezione adeguata comprende preservativo maschile più spermicida
  • Non impegnarsi in attività sessuali è una pratica accettabile; tuttavia, l'astinenza occasionale, il metodo del ritmo e il metodo dell'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili
  • I soggetti in questo studio dovrebbero astenersi dalla donazione di sperma
• Capacità di comprendere e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto o a far firmare un rappresentante legalmente autorizzato per conto del soggetto

Criteri di esclusione:

• I soggetti non devono aver ricevuto in precedenza ADT (analogo LHRH +/- antiandrogeno), chemioterapia o immunoterapia per il cancro alla prostata. È consentita la seguente eccezione:

  • Sono ammessi i soggetti che hanno iniziato l'ADT prima della registrazione dello studio e sono in grado di completare il pre-screening dei biomarcatori, l'assegnazione della coorte e iniziare la chemioimmunoterapia dello studio C1D1 ≤120 giorni dall'inizio dell'ADT
  • La finestra di 120 giorni inizia all'inizio dell'agente antiandrogeno o dell'analogo LHRH, se precedente
  • Gli antiandrogeni (ad esempio, bicalutamide o flutamide) possono essere utilizzati in aggiunta all'analogo dell'LHRH ≤60 giorni prima dell'inizio dell'analogo dell'LHRH per coprire il picco di testosterone associato a determinati agonisti dell'LHRH, ma devono essere interrotti prima della registrazione dello studio
  • Gli agenti ormonali di seconda generazione (ad es. abiraterone acetato) non sono consentiti

• I soggetti non devono essere stati sottoposti a prostatectomia

  • La radiazione prostatica è consentita prima o dopo l'arruolamento nello studio e può essere somministrata in concomitanza con la chemioimmunoterapia dello studio, a discrezione del fornitore, presupponendo che venga raccolto un adeguato tessuto bioptico prostatico prima della radiazione prostatica
  • Le radiazioni mirate alla metastasi sono consentite prima o dopo l'arruolamento nello studio e possono essere somministrate in concomitanza con la chemioimmunoterapia dello studio, a discrezione del fornitore
• Soggetti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• Qualsiasi precedente trattamento con un inibitore PD-1 o PD-L1
• I soggetti con metastasi cerebrali note dovrebbero essere esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi avversi neurologici e di altro tipo
• Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a docetaxel (compresi eventuali farmaci formulati con polisorbato 80), nivolumab o analogo LHRH (ad es. leuprolide, goserelin acetato, degarelix)

• Storia di un altro tumore maligno primario, ad eccezione di:

  • Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota per ≥2 anni prima della prima dose del trattamento in studio e con basso rischio potenziale di recidiva
  • Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Procedura chirurgica maggiore come definita dallo sperimentatore del sito entro 28 giorni prima della prima dose di chemioimmunoterapia
• Storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota. I soggetti HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei a causa della potenziale minore attività clinica di nivolumab in questa popolazione. Inoltre, questi soggetti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con chemioterapia soppressiva del midollo
• Storia di midollo osseo allogenico o trapianto di organi

• Disturbi autoimmuni o infiammatori attivi o precedentemente documentati, tra cui = malattia infiammatoria intestinale (ad es. morbo di Crohn), lupus eritematoso sistemico, sindrome di sarcoidosi, morbo di Graves, artrite reumatoide, ipofisite, uveite, con le seguenti eccezioni:

  • Vitiligine o alopecia
  • Ipotiroidismo stabile alla sostituzione ormonale
  • Condizione cronica della pelle che non richiede terapia sistemica
  • Celiachia controllata dalla sola dieta
  • I soggetti con malattia inattiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il medico dello studio

• Infezione attiva inclusa tubercolosi, epatite B (antigene di superficie HBV positivo noto [HBsAg]) o epatite C (HCV)

  • Sono idonei i soggetti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg)
  • I soggetti con anticorpi anti-HCV positivi sono idonei se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV

• Uso concomitante o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima della prima dose della chemioimmunoterapia in studio, con le seguenti eccezioni:

  • Premedicazione per docetaxel con desametasone orale (vedere paragrafo 5.1)
  • Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intraarticolare)
  • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o suo equivalente
  • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad esempio, premedicazione per allergia al contrasto iodato prima della TAC)

Inclusione delle minoranze

• Gli uomini di tutte le razze e gruppi etnici possono partecipare a questa prova.