Nivolumabi + dosetakseli + ADT mHSPC-potilailla, joilla on DDRD tai tulehtuneita kasvaimia

Sisällyttämiskriteerit:

• Äskettäin diagnosoitu histologisesti vahvistettu eturauhasen adenokarsinooma 6 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen rekisteröintiä ja todisteet suuresta etäpesäkkeestä tavanomaisessa kuvantamisessa
• Kaukainen etäpesäke määritellään ei-alueellisten imusolmukkeiden etäpesäkkeillä (M1a), luumetastaasilla (M1b) ja/tai muulla etäpesäkkeellä (M1c).
• Perinteinen kuvantaminen koostuu TT-, MRI- tai radionuklidiluun skannauksesta
• Taudin suuri määrä määritellään neljän tai useamman luuvaurion esiintymisenä, joista vähintään yksi on selkärangan tai lantion tai minkä tahansa viskeraalisen etäpesäkkeen ulkopuolella.
• Ikä ≥18 vuotta
• ECOG-suorituskykytila ​​≤2 (Karnofsky ≥60 %, katso liite A)
• Koehenkilöt, joiden ECOG-suorituskyky on 2, ovat kelvollisia vain, jos suorituskyvyn heikkeneminen johtuu metastaattisesta eturauhassyövästä
• Seerumin PSA > 4,0 ng/ml ennen ADT:n aloittamista
• Seerumin testosteroni > 100 ng/dl ennen ADT-hoidon aloittamista
• Koehenkilöt, joiden testosteronitasoa ei tiedetä ennen ADT-hoidon aloittamista, voidaan sallia keskustelun jälkeen sponsori-tutkijan kanssa.
• Asteen ≤ 1 perifeerinen neuropatia, joka määritellään oireettomaksi tai parestesiaksi ja/tai heikentyneeksi syvän jännerefleksiksi, on sallittu.

• Koehenkilöillä on oltava riittävä elinten ja ytimen toiminta seuraavasti:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1500 /mcL
  • Verihiutaleet ≥100 000 /mcL
  • Kokonaisbilirubiini ≤1,5 ​​× normaalin laitoksen yläraja. Poikkeus: Potilaat, joilla on vahvistettu Gilbertin oireyhtymä (pysyvä tai toistuva hyperbilirubinemia, joka on pääosin konjugoimaton hemolyysin tai maksapatologian puuttuessa), voidaan sallia hoitavan lääkärin kanssa kuultuaan
  • AST(SGOT) ja ALT(SGPT) ≤2,5 × laitoksen normaalin yläraja. Poikkeus: ≤5 x normaalin yläraja koehenkilöillä, joilla on maksametastaaseja
  • Kreatiniini (Cr) ja kreatiniinipuhdistuma (CrCl) Cr
  • PT, INR ja PTT ≤ 1,5 x laitoksen normaalin yläraja. Poikkeus: Tutkittavat, joilla on vakaa terapeuttinen antikoagulaatiohoito sopivaa kliinistä indikaatiota varten, voidaan ottaa mukaan.

• Riittävän eturauhasen biopsiakudoksen saatavuus integraalista biomarkkerianalyysiä ja korrelatiivisia tutkimuksia varten:

  • Sallittuja kasvainkudoksen lähteitä ovat (1) eturauhasen biopsia, (2) eturauhaskudoksen transuretraalinen resektio (TURP), (3) virtsarakon kasvainkudoksen transuretraalinen resektio (TURBT), jossa eturauhassyöpä leviää jatkuvasti virtsarakkoon, ja ( 4) metastaattinen biopsiakudos, lukuun ottamatta luu- ja imusolmukeetäpesäkkeitä (esim. keuhko- tai maksabiopsiat ovat hyväksyttäviä).
  • Lähetä OncoPanelille vähintään yksi (1) H&E-lasi ja kymmenen (10) 5 mikronin paksuista sarjaleikkaamista, värjäämätöntä formaliinikiinnitettyä parafiiniin upotettua (FFPE) objektilasia. Biopsian tulee sisältää vähintään 20 % kasvaimen osallisuutta korkeimmalla Gleason-pisteellä. Jos pyydettyä kudosta ei ole saatavilla, voidaan hyväksyä pienempi määrä 4 mikronin tai 5 mikronin levyjä ja/tai objektilaseja, joissa kasvain on vähäisempää, kun asiasta on keskusteltu sponsori-tutkijan kanssa.
  • Lähetä ImmunoProfilea varten vähintään yksi (1) H&E-lasi ja yksi (1) 5 mikronin paksuinen sarjaleikkaus, värjäämätön, juuri leikattu FFPE-lasi. Biopsian tulee sisältää vähintään 50 % kasvaimen osallisuutta korkeimmalla Gleason-pisteillä. Jos pyydettyä kudosta ei ole saatavilla, voidaan hyväksyä 5 mikronin objektilasi, jossa kasvain on vähäisempää, keskusteltuaan tutkimuksen sponsori-tutkijan kanssa.
  • Yhden (1) H&E-levyn ja vähintään yhden (1) FFPE-kudosydinlohkon lähettäminen, jossa on vähintään 3 mm2 kasvainalue ja korkein Gleason-pistemäärä, on hyväksyttävä vaihtoehto värjäämättömille FFPE-levyille.
  • Potilaille, joilla ei ole riittävästi lähtötilanteen eturauhasen biopsiakudosta OncoPanel-analyysiä varten, mutta joilla on metastaattista biopsiakudosta saatavilla lähtötilanteessa, voidaan tehdä OncoPanel-analyysi käyttämällä metastaattista biopsiakudosta. OncoPanel-testaus (mutta ei ImmunoProfile) metastasoituneesta biopsiakudoksesta on hyväksyttävä mistä tahansa lähteestä, mukaan lukien imusolmuke tai luu, tutkimuksen sponsorin ja tutkijan kanssa käydyn keskustelun jälkeen.
  • Tutkivia korrelatiivisia tutkimuksia varten vähintään 1 kudosydinlohko (suositus) tai yksi (1) H&E-levy ja kaksitoista (12) 5 mikronin paksuista FFPE-levyä, joissa on värjäämättömiä, juuri leikattuja sarjaleikkeitä biopsiaytimistä, joissa on vähintään 20 % kasvaimen osallisuutta korkeimmat Gleason-pisteet pyydetään, jos saatavilla.
  • Kudos tulee toimittaa muokatun patologiaraportin kanssa.

• OncoPanel- ja ImmunoProfile-biomarkkerianalyysit, jotka on jaettu tutkimuskohorttiin esiseulonnan aikana

  • Koehenkilöt, joiden kasvaimissa on somaattisia tai ituradan homotsygoottisia deleetioita ja/tai haitallisia mutaatioita DDR-geenissä käyttämällä OncoPanelia, luokitellaan kohorttiin 1 ImmunoProfile-tuloksista riippumatta.
  • DDR-geenejä ovat muun muassa BRCA2, ATM, CHEK2, BRCA1, PALB2, RAD51D, ATR, NBN, PMS2, GEN1, MLH1, MSH2, MSH6, RAD51C, MRE11A, BRIP1, FAM175A ja CDK12.
  • Haitalliset mutaatiot määritellään toiminnan menetykseksi, silmukointikohdaksi, järjettömiksi tai kehyssiirtymämutaatioiksi, ja DFCI-molekyylipatologian ja tutkimuksen sponsori-tutkijan välillä tehdään määritys.
  • Kohorttiin 1 sisällytetään myös kasvaimet, jotka on tunnistettu epäsopivuuden korjaamiseksi puutteellisiksi (MMR-d) tai mikrosatelliittien epävakauden korkeaksi (MSI-H).
  • Potilaat, joilla on ituradan DDRD tai MMR-d/MSI-H (Lynch-oireyhtymä) tai kasvaimet, joilla on DDRD tai MMR-d/MSI-H, jotka on tunnistettu toisessa CLIA-sertifioidussa laboratoriossa (esim. Foundation Medicine) käyttämällä eturauhasta tai metastaattista kudosta, voidaan luokitella kohorttiin 1 Keskustelun jälkeen sponsori-tutkijan kanssa. Jos arkistokudosta on saatavilla, sitä pyydetään OncoPanel-testausta varten; tulokset eivät kuitenkaan vaikuta kelpoisuuteen.
  • Potilaat, joiden kasvaimet ovat PD-L1-positiivisia ja/tai CD8+ T-solutulehduksia käyttämällä ImmunoProfilea ilman DDRD:tä, luokitellaan kohorttiin 2
  • PD-L1-positiivisuus määritellään yhdistetyksi positiiviseksi pisteeksi (CPS) ≥ 1, joka on PD-L1-värjäytyvien solujen (esim. kasvainsolut, immuunisolut) lukumäärä jaettuna kasvainsolujen kokonaismäärällä kerrottuna 100:lla.
  • CD8+ T-solutulehdus määritellään CD8+ T-solutiheydeksi ≥ 200, joka on CD8+-solujen lukumäärä jaettuna kiinnostavan alueen pinta-alalla (mm2)
  • Potilaat, joiden kasvaimissa ei ole DDRD:tä ja jotka ovat PD-L1-negatiivisia ja joiden CD8+ T-solujen infiltraatio on alhainen, luokitellaan kohorttiin 3
  • Koehenkilöt, joiden esiseulonta ei ole onnistunut kohortin jakamiseen tai joiden biomarkkerin tila vastaa täytetyn kohortin tilaa, eivät ole kelvollisia
  • Tutkittavat, joille on suoritettu onnistunut ImmunoProfile-esiseulonta mutta epäonnistuneet OncoPanel-esiseulonnassa, voidaan sponsori-tutkijan harkinnan mukaan jakaa kohorttiin 2 tai kohorttiin 3 ImmunoProfile-tulosten perusteella ja olettaen DDRD-negatiivisuutta.
  • Ennen kuin yksi tutkimusryhmistä ottaa mukaan 15 potilasta 20:stä (kohortin 3 odotetaan suorittavan kerryttämisen ensin), koehenkilöille voidaan tehdä päätutkimuksen seulonta, kun ImmunoProfile- ja OncoPanel-analyysit ovat käynnissä, ja voivat jatkaa tutkimushoitoa, jos he täyttävät kaikki kelpoisuusvaatimukset Poikkeuksena on, että OncoPanel-analyysi on käynnissä. Nämä potilaat jaetaan omaan kohorttiinsa OncoPanel-tulosten palauttamisen jälkeen.
• Halukkuus toimittaa jäljellä olevaa metastaattista biopsiakudosta korrelatiivisiin tutkimuksiin, jos se on hankittu kliinisiin tarkoituksiin

• Vaikutusmekanisminsa ja eläinkokeista saatujen tietojen perusteella nivolumabi voi aiheuttaa haittaa sikiölle. Tästä syystä steriloimattomien miesten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia hedelmällisessä iässä olevan naispuolisen kumppanin kanssa, jota hoidetaan tai on mukana tässä protokollassa, on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä ennen tutkimusta, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 7 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen. nivolumabin anto

  • Riittävä ehkäisy sisältää miesten kondomin ja siittiöiden torjunta-aineen
  • Seksuaaliseen toimintaan osallistumatta jättäminen on hyväksyttävä käytäntö; satunnainen raittius, rytmimenetelmä ja vieroitusmenetelmä eivät kuitenkaan ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä
  • Tämän tutkimuksen koehenkilöiden tulee pidättäytyä siittiöiden luovuttamisesta
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja tai saada laillisesti valtuutettu edustaja allekirjoittamaan tutkittavan puolesta

Poissulkemiskriteerit:

• Koehenkilöt eivät saa olla aiemmin saaneet ADT:tä (LHRH-analogi +/- antiandrogeeni), kemoterapiaa tai immunoterapiaa eturauhassyövän hoitoon. Seuraava poikkeus on sallittu:

  • Koehenkilöt, jotka ovat aloittaneet ADT:n ennen tutkimukseen rekisteröintiä ja pystyvät suorittamaan biomarkkerien esiseulonnan, kohorttiallokoinnin ja aloittamaan C1D1-tutkimuksen kemoimmunoterapian ≤120 päivän kuluttua ADT:n aloittamisesta, ovat sallittuja.
  • 120 päivän ikkuna alkaa joko antiandrogeeniaineen tai LHRH-analogin alkamisesta sen mukaan, kumpi on aikaisempi
  • Antiandrogeeneja (esim. bikalutamidia tai flutamidia) voidaan käyttää LHRH-analogin lisäksi ≤60 päivää ennen LHRH-analogin aloittamista kattamaan tiettyihin LHRH-agonisteihin liittyvän testosteronin nousun, mutta niiden käyttö on lopetettava ennen tutkimukseen rekisteröintiä.
  • Toisen sukupolven hormonaaliset aineet (esim. abirateroniasetaatti) eivät ole sallittuja

• Koehenkilöille ei saa olla tehty eturauhasen poistoa

  • Eturauhasen säteily on sallittu ennen tutkimukseen ilmoittautumista tai sen jälkeen, ja se voidaan antaa samanaikaisesti tutkimuksen kemoimmunoterapian kanssa palveluntarjoajan harkinnan mukaan, olettaen, että eturauhasen biopsiakudosta kerätään riittävästi ennen eturauhasen säteilyä
  • Metastaasiohjattu säteily on sallittu ennen tutkimukseen ilmoittautumista tai sen jälkeen, ja se voidaan antaa samanaikaisesti tutkimuksen kemoimmunoterapian kanssa palveluntarjoajan harkinnan mukaan
• Koehenkilöt, jotka saavat muita tutkimusagentteja
• Mikä tahansa aikaisempi hoito PD-1- tai PD-L1-estäjillä
• Koehenkilöt, joilla on tunnettuja aivometastaasseja, tulisi sulkea pois tästä kliinisestä tutkimuksesta, koska heidän ennusteensa on huono ja koska heille kehittyy usein progressiivinen neurologinen toimintahäiriö, joka häiritsisi neurologisten ja muiden haittavaikutusten arviointia.
• Aiempi allerginen reaktio, joka johtuu yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin dosetakseli (mukaan lukien kaikki polysorbaatti 80:n kanssa formuloidut lääkkeet), nivolumabi tai LHRH-analogi (esim. leuprolidi, gosereliiniasetaatti, degareliksi)

• Toisen primaarisen pahanlaatuisuuden historia, paitsi:

  • Pahanlaatuinen syöpä, jota on hoidettu parantavalla tarkoituksella ja ilman tunnettua aktiivista sairautta ≥ 2 vuotta ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta ja jonka uusiutumisriski on pieni
  • Riittävästi hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä tai lentigo maligna ilman taudin merkkejä
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista
• Paikatutkijan määrittelemä suuri kirurginen toimenpide 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä kemoimmunoterapiaannosta
• Tiedossa oleva positiivinen testi ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) tai tunnetun hankitun immuunikato-oireyhtymän varalta. HIV-positiiviset henkilöt, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, eivät ole tukikelpoisia, koska nivolumabi saattaa olla vähemmän kliinisesti aktiivinen tässä populaatiossa. Lisäksi näillä potilailla on lisääntynyt tappavien infektioiden riski, kun heitä hoidetaan luuydinsuppressiivisella kemoterapialla
• Aiempi allogeeninen luuytimen tai elinsiirto

• Aktiiviset tai aiemmin dokumentoidut autoimmuuni- tai tulehdussairaudet, mukaan lukien = tulehduksellinen suolistosairaus (esim. Crohnin tauti), systeeminen lupus erythematosus, sarkoidoosioireyhtymä, Graven tauti, nivelreuma, hypofysiitti, uveiitti seuraavin poikkeuksin:

  • Vitiligo tai hiustenlähtö
  • Kilpirauhasen vajaatoiminta vakaa hormonikorvaushoidon yhteydessä
  • Krooninen ihosairaus, joka ei vaadi systeemistä hoitoa
  • Keliakia hallitaan pelkällä ruokavaliolla
  • Koehenkilöt, joilla on ollut inaktiivinen sairaus viimeisten 5 vuoden aikana, voidaan ottaa mukaan, mutta vain tutkimuslääkärin kuulemisen jälkeen

• Aktiivinen infektio, mukaan lukien tuberkuloosi, hepatiitti B (tunnettu positiivinen HBV:n pinta-antigeeni [HBsAg]) tai hepatiitti C (HCV)

  • Potilaat, joilla on mennyt tai parantunut HBV-infektio (määritelty B-hepatiitti-ydinvasta-aineen [anti-HBc] ja HBsAg:n puuttumisena), ovat kelvollisia.
  • Potilaat, joilla on positiivinen HCV-vasta-aine, ovat kelvollisia, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV-RNA:n suhteen

• Immunosuppressiivisten lääkkeiden samanaikainen tai aiempi käyttö 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuskemoimmunoterapiaannosta seuraavia poikkeuksia lukuun ottamatta:

  • Esilääkitys dosetakselia varten suun kautta otettavan deksametasonin kanssa (ks. kohta 5.1)
  • Nenänsisäiset, inhaloitavat, paikalliset steroidit tai paikalliset steroidi-injektiot (esim.
  • Systeemiset kortikosteroidit fysiologisina annoksina, jotka eivät ylitä 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa
  • Steroidit esilääkityksenä yliherkkyysreaktioihin (esim. esilääkitys jodivarjoaineallergiaan ennen TT-skannausta)

Vähemmistöjen osallisuus

• Kaikkien rodujen ja etnisten ryhmien miehet ovat oikeutettuja tähän kokeeseen.