评估 Kratom 的药代动力学和药物相互作用的可能性，一种类阿片类天然产物

许多患者群体经常使用草药和其他天然产品 (NP) 来补充他们的药物治疗方案，这引起了人们对 NP 与药物相互作用的不良反应的关注。 由于缺乏评估 NP-药物相互作用风险的严格指南，美国国立卫生研究院资助的天然产物-药物相互作用研究卓越中心（NaPDI 中心）成立，以促进潜在临床相关药物的识别、评估和传播药代动力学 NP-药物相互作用。Kratom 是 NaPDI 中心为严格研究药物相互作用潜力而选择的四种高优先级 NP 之一。

Kratom (Mitragyna speciosa) 是一种原产于东南亚的树，可产生具有类阿片作用的成分。 用叶子制成的口服补充剂在美国很容易买到，并用于多种据称的药用益处，例如缓解疼痛、治疗创伤后应激障碍和控制阿片类药物成瘾。 卡痛叶的两种精神活性成分帽柱木碱和 7-羟基帽柱木碱被认为有助于产生这些作用。

从 2011 年到 2017 年，致电美国毒物控制中心的涉及卡痛叶暴露的电话增加了 52 倍。 超过三分之一的电话报告称卡痛叶与其他物质（包括阿片类药物和苯二氮卓类药物）联合使用。 2017 年 10 月，阿片类药物危机被宣布为突发公共卫生事件。 许多阿片类药物被主要的药物代谢酶 CYP2D6 和 CYP3A4 代谢，这些酶已被证明被一种提取物所抑制，该提取物由充分表征的 kratom 产品和纯化的主要 kratom 成分（包括帽柱木碱和 7-羟基帽柱木碱）制备而成。 因此，与这些阿片类药物一起服用 kratom 可能会通过抑制阿片类药物代谢增加严重不良反应的风险，特别是呼吸抑制，这是阿片类药物过量致死的主要原因。

本研究的目的是使用由经过验证的探针药物右美沙芬和咪达唑仑组成的鸡尾酒方法，评估一种充分表征的 kratom 产品对健康志愿者 CYP2D6 和 CYP3A4 活性的影响。 主要目的是评估当对先前接触过 kratom 的参与者给药时，kratom 药物与咪达唑仑（CYP3A4 的“探针”药物）发生药代动力学相互作用的可能性。 次要目标是评估 kratom 成分的药代动力学以及 kratom 对右美沙芬（一种 CYP2D6 的探针药物）的药代动力学的影响。

结果将用于开发基于生理学的药代动力学 (PBPK) 模型，以预测 kratom-药物相互作用的可能性和强度，包括那些涉及阿片类药物的相互作用。 这些 PBPK 模型可以适应其他具有高滥用潜力的 CYP2D6 和 CYP3A4 药物底物（例如，苯二氮卓类药物和“Z-药物”），并用于为未来的 kratom-药物相互作用研究的设计提供信息。