Avaliação da responsabilidade farmacocinética e de interação medicamentosa da kratom, um produto natural semelhante a opioides

Muitos grupos de pacientes geralmente complementam seus regimes de medicamentos com ervas e outros produtos naturais (NPs), levantando preocupações sobre interações adversas entre medicamentos NP. Devido à falta de diretrizes rigorosas para avaliar o risco de interações medicamentosas NP, o Centro de Excelência para Pesquisa de Interação Medicamentosa-Produto Natural (NaPDI Center), financiado pelo NIH, foi estabelecido para facilitar a identificação, avaliação e disseminação de potenciais clinicamente relevantes farmacocinética NP-interações medicamentosas.Kratom é um dos quatro NPs de alta prioridade selecionados pelo Centro NaPDI para estudo rigoroso do potencial de interação medicamentosa.

Kratom (Mitragyna speciosa) é uma árvore nativa do Sudeste Asiático que produz constituintes com efeitos semelhantes aos opioides. Suplementos orais feitos a partir das folhas estão prontamente disponíveis nos Estados Unidos e são usados ​​para vários supostos benefícios medicinais, como alívio da dor, tratamento de transtorno de estresse pós-traumático e controle do vício em opioides. Acredita-se que dois constituintes psicoativos da folha de kratom, mitraginina e 7-hidroximitraginina, contribuam para esses efeitos.

Chamadas para centros de controle de envenenamento nos Estados Unidos envolvendo exposições à kratom aumentaram de 2011 a 2017 em 52 vezes. Mais de um terço das ligações relataram o uso combinado de kratom com outras substâncias, incluindo opioides e benzodiazepínicos. Em outubro de 2017, a crise dos opioides foi declarada uma emergência de saúde pública. Muitos opióides são metabolizados pelas principais enzimas metabolizadoras de drogas CYP2D6 e CYP3A4, que demonstraram ser inibidas por um extrato preparado a partir de um produto de kratom bem caracterizado e dos principais constituintes de kratom purificados, incluindo mitraginina e 7-hidroximitraginina. Como tal, o co-consumo de kratom com esses opioides pode aumentar o risco de efeitos adversos graves por meio da inibição do metabolismo de opioides, principalmente depressão respiratória, a principal causa de morte por overdose de opioides.

O objetivo deste estudo é avaliar os efeitos de um produto de kratom bem caracterizado na atividade de CYP2D6 e CYP3A4 em voluntários saudáveis ​​usando uma abordagem de coquetel que consiste nas drogas sonda validadas dextrometorfano e midazolam. O objetivo primário é avaliar o potencial para uma interação farmacocinética kratom-droga com midazolam, uma droga 'sonda' para CYP3A4, quando administrada a participantes previamente expostos à kratom. Os objetivos secundários são avaliar a farmacocinética dos constituintes da kratom e o efeito da kratom na farmacocinética do dextrometorfano, uma droga sonda para CYP2D6.

Os resultados serão usados ​​para desenvolver modelos farmacocinéticos de base fisiológica (PBPK) para prever a probabilidade e magnitude das interações medicamentosas de kratom, incluindo aquelas envolvendo opioides. Esses modelos de PBPK podem ser adaptados a outros substratos de drogas CYP2D6 e CYP3A4 com alto potencial de abuso (por exemplo, benzodiazepínicos e 'drogas Z') e usados ​​para informar o projeto de futuros estudos de interações medicamentosas de kratom.