Оценка фармакокинетики и лекарственного взаимодействия кратома, природного продукта, подобного опиоидам

Многие группы пациентов часто дополняют свои схемы лечения растительными и другими натуральными продуктами (НЧ), что вызывает обеспокоенность по поводу неблагоприятного взаимодействия НЧ с лекарственными средствами. Из-за отсутствия строгих руководств по оценке риска взаимодействия NP с лекарственными средствами был создан финансируемый NIH Центр передового опыта исследований взаимодействия натуральных продуктов и лекарств (NaPDI Center) для облегчения идентификации, оценки и распространения потенциально клинически значимых. Фармакокинетические взаимодействия NP с лекарствами. Кратом является одним из четырех высокоприоритетных NP, выбранных Центром NaPDI для тщательного изучения потенциала взаимодействия с лекарствами.

Кратом (Mitragyna speciosa) — дерево, произрастающее в Юго-Восточной Азии, производящее компоненты с опиоидоподобными эффектами. Пероральные добавки, изготовленные из листьев, легко доступны в Соединенных Штатах и ​​​​используются для нескольких предполагаемых медицинских преимуществ, таких как облегчение боли, лечение посттравматического стрессового расстройства и лечение опиоидной зависимости. Считается, что два психоактивных компонента листьев кратома, митрагинин и 7-гидроксимитрагинин, способствуют этим эффектам.

Звонки в токсикологические центры в США по поводу воздействия кратома увеличились с 2011 по 2017 год в 52 раза. Более чем в трети звонков сообщалось о комбинированном употреблении кратома с другими веществами, включая опиоиды и бензодиазепины. В октябре 2017 года опиоидный кризис был объявлен чрезвычайной ситуацией в области общественного здравоохранения. Многие опиоиды метаболизируются основными ферментами метаболизма лекарств CYP2D6 и CYP3A4, которые, как было показано, ингибируются экстрактом, приготовленным из хорошо охарактеризованного продукта кратома и очищенных основных компонентов кратома, включая митрагинин и 7-гидроксимитрагинин. Таким образом, совместное употребление кратома с этими опиоидами может увеличить риск серьезных побочных эффектов за счет ингибирования метаболизма опиоидов, особенно угнетения дыхания, основной причины смерти от передозировки опиоидов.

Целью данного исследования является оценка влияния хорошо охарактеризованного продукта кратома на активность CYP2D6 и CYP3A4 у здоровых добровольцев с использованием комплексного подхода, состоящего из проверенных пробных препаратов декстрометорфана и мидазолама. Основная цель состоит в том, чтобы оценить возможность фармакокинетического взаимодействия кратома с мидазоламом, «пробным» препаратом для CYP3A4, при введении участникам, ранее подвергавшимся воздействию кратома. Второстепенными целями являются оценка фармакокинетики компонентов кратома и влияние кратома на фармакокинетику декстрометорфана, пробного препарата для CYP2D6.

Результаты будут использованы для разработки физиологически обоснованных фармакокинетических (PBPK) моделей для прогнозирования вероятности и степени взаимодействия кратома с лекарственными средствами, в том числе с участием опиоидов. Эти модели PBPK могут быть адаптированы к другим лекарственным субстратам CYP2D6 и CYP3A4 с высоким потенциалом злоупотребления (например, бензодиазепинам и «Z-препаратам») и использоваться для разработки дизайна будущих исследований взаимодействия кратома и лекарств.