Evaluación de la farmacocinética y la responsabilidad de la interacción farmacológica del kratom, un producto natural similar a los opioides

Muchos grupos de pacientes a menudo complementan sus regímenes de medicamentos con hierbas y otros productos naturales (NP), lo que genera preocupación por las interacciones adversas entre los NP y los medicamentos. Debido a la falta de pautas rigurosas para evaluar el riesgo de interacciones entre medicamentos y NP, se estableció el Centro de Excelencia para la Investigación de Interacciones entre Medicamentos y Productos Naturales (Centro NaPDI), financiado por los NIH, para facilitar la identificación, evaluación y diseminación de medicamentos potencialmente relevantes desde el punto de vista clínico. interacciones farmacocinéticas NP-fármaco. El kratom es uno de los cuatro NP de alta prioridad seleccionados por el Centro NaPDI para un estudio riguroso del potencial de interacción farmacológica.

Kratom (Mitragyna speciosa) es un árbol nativo del sudeste asiático que produce componentes con efectos similares a los opioides. Los suplementos orales elaborados con las hojas están fácilmente disponibles en los Estados Unidos y se utilizan para varios supuestos beneficios medicinales, como el alivio del dolor, el tratamiento del trastorno de estrés postraumático y el control de la adicción a los opioides. Se cree que dos componentes psicoactivos de la hoja de kratom, la mitraginina y la 7-hidroximitraginina, contribuyen a estos efectos.

Las llamadas a los centros de control de intoxicaciones en los Estados Unidos relacionadas con la exposición al kratom aumentaron 52 veces entre 2011 y 2017. Más de un tercio de las llamadas informaron sobre el uso combinado de kratom con otras sustancias, incluidos los opioides y las benzodiazepinas. En octubre de 2017, la crisis de los opiáceos fue declarada emergencia de salud pública. Muchos opioides son metabolizados por las principales enzimas metabolizadoras de fármacos CYP2D6 y CYP3A4, que se ha demostrado que son inhibidas por un extracto preparado a partir de un producto de kratom bien caracterizado y componentes principales de kratom purificados, que incluyen mitraginina y 7-hidroximitraginina. Como tal, el consumo simultáneo de kratom con estos opioides podría aumentar el riesgo de efectos adversos graves a través de la inhibición del metabolismo de los opioides, en particular, la depresión respiratoria, la principal causa de muerte por sobredosis de opioides.

El propósito de este estudio es evaluar los efectos de un producto de kratom bien caracterizado sobre la actividad de CYP2D6 y CYP3A4 en voluntarios sanos utilizando un enfoque combinado que consiste en los fármacos de prueba validados dextrometorfano y midazolam. El objetivo principal es evaluar el potencial de una interacción farmacocinética de kratom-fármaco con midazolam, un fármaco de "prueba" para CYP3A4, cuando se administra a participantes previamente expuestos a kratom. Los objetivos secundarios son evaluar la farmacocinética de los componentes del kratom y el efecto del kratom en la farmacocinética del dextrometorfano, un fármaco de prueba para CYP2D6.

Los resultados se utilizarán para desarrollar modelos farmacocinéticos basados ​​en la fisiología (PBPK) para predecir la probabilidad y la magnitud de las interacciones kratom-fármaco, incluidas las relacionadas con los opioides. Estos modelos PBPK podrían adaptarse a otros sustratos de fármacos CYP2D6 y CYP3A4 con alto potencial de abuso (p. ej., benzodiazepinas y "fármacos Z") y utilizarse para informar el diseño de futuros estudios de interacciones entre kratom y fármacos.