Valutazione della farmacocinetica e della responsabilità da interazione farmacologica del Kratom, un prodotto naturale simile agli oppioidi

Molti gruppi di pazienti spesso integrano i loro regimi farmacologici con prodotti a base di erbe e altri prodotti naturali (NP), sollevando preoccupazione per le interazioni avverse NP-farmaco. A causa della mancanza di linee guida rigorose per la valutazione del rischio di interazioni NP-farmaco, è stato istituito il Centro di eccellenza per la ricerca sull'interazione tra prodotti naturali e farmaci (NaPDI Center), finanziato dal NIH, per facilitare l'identificazione, la valutazione e la diffusione di informazioni potenzialmente rilevanti dal punto di vista clinico interazioni farmacocinetiche NP-farmaco. Kratom è uno dei quattro NP ad alta priorità selezionati dal Centro NaPDI per uno studio rigoroso del potenziale di interazione farmacologica.

Kratom (Mitragyna speciosa) è un albero originario del sud-est asiatico che produce componenti con effetti simili agli oppioidi. Gli integratori orali a base di foglie sono prontamente disponibili negli Stati Uniti e sono utilizzati per diversi presunti benefici medicinali, come sollievo dal dolore, trattamento del disturbo da stress post-traumatico e gestione della dipendenza da oppioidi. Si ritiene che due costituenti psicoattivi della foglia di kratom, la mitraginina e la 7-idrossimitraginina, contribuiscano a questi effetti.

Le chiamate ai centri antiveleni negli Stati Uniti che comportano esposizioni al kratom sono aumentate dal 2011 al 2017 di 52 volte. Più di un terzo delle chiamate ha riportato l'uso combinato di kratom con altre sostanze, inclusi oppioidi e benzodiazepine. Nell'ottobre 2017, la crisi degli oppioidi è stata dichiarata un'emergenza di sanità pubblica. Molti oppioidi sono metabolizzati dai principali enzimi che metabolizzano i farmaci CYP2D6 e CYP3A4, che hanno dimostrato di essere inibiti da un estratto preparato da un prodotto kratom ben caratterizzato e dai principali costituenti del kratom purificati, tra cui mitraginina e 7-idrossimitraginina. Pertanto, il consumo concomitante di kratom con questi oppioidi potrebbe aumentare il rischio di gravi effetti avversi attraverso l'inibizione del metabolismo degli oppioidi, in particolare la depressione respiratoria, la principale causa di morte per overdose da oppioidi.

Lo scopo di questo studio è valutare gli effetti di un prodotto kratom ben caratterizzato sull'attività di CYP2D6 e CYP3A4 in volontari sani utilizzando un approccio cocktail costituito dai farmaci sonda validati destrometorfano e midazolam. L'obiettivo principale è valutare il potenziale di un'interazione farmacocinetica kratom-farmaco con midazolam, un farmaco "sonda" per CYP3A4, quando somministrato a partecipanti precedentemente esposti a kratom. Gli obiettivi secondari sono valutare la farmacocinetica dei costituenti del kratom e l'effetto del kratom sulla farmacocinetica del destrometorfano, un farmaco sonda per il CYP2D6.

I risultati saranno utilizzati per sviluppare modelli di farmacocinetica su base fisiologica (PBPK) per prevedere la probabilità e l'entità delle interazioni kratom-farmaco, comprese quelle che coinvolgono gli oppioidi. Questi modelli PBPK potrebbero essere adattati ad altri substrati di farmaci CYP2D6 e CYP3A4 con un alto potenziale di abuso (ad esempio, benzodiazepine e "farmaci Z") e utilizzati per informare la progettazione di futuri studi sulle interazioni tra kratom e farmaci.