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Bewertung der Pharmakokinetik und Arzneimittelwechselwirkung von Kratom, einem Opioid-ähnlichen Naturprodukt

18. Dezember 2023 aktualisiert von: Mary Paine, Washington State University
Kratom ist ein botanisches Naturprodukt, das opioidähnliche Wirkungen hat. Kratom wird häufig verwendet, um Entzugserscheinungen im Zusammenhang mit Opioidabhängigkeit sowie Schmerzen selbst zu behandeln. Kratom-Produkte umfassen Pillen, Extrakte und Pulver, von denen die meisten zwei psychoaktive Hauptbestandteile enthalten: Mitragynin und 7-Hydroxymitragynin. Vorläufige Daten aus dem Labor des Ermittlers haben gezeigt, dass diese beiden Bestandteile und Extrakte aus im Handel erhältlichen Kratom-Produkten starke Inhibitoren der Arzneimittel metabolisierenden Enzyme Cytochrom P450 (CYP) 2D6 und CYP3A4 sind. Diese Enzyme sind für die Metabolisierung von mehr als 50 % der vermarkteten Arzneimittel verantwortlich, darunter mehrere Opioide, Benzodiazepine und Antidepressiva. Daher könnte die gleichzeitige Einnahme von Kratom-Produkten mit Arzneimitteln, die durch CYP2D6 und CYP3A4 metabolisiert werden, das Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen erhöhen. Die Auswirkungen eines gut charakterisierten Kratom-Produkts auf die CYP2D6- und CYP3A4-Aktivität werden bei gesunden Freiwilligen unter Verwendung eines „Cocktail“-Ansatzes bewertet, der aus den validierten Sondenmedikamenten Dextromethorphan und Midazolam besteht. Die Ergebnisse werden (1) nützliche Informationen zu Risiken liefern, die mit dem gleichzeitigen Konsum von Kratom mit Opioiden und anderen CYP2D6- und CYP3A4-Wirkstoffsubstraten verbunden sind, und (2) das Design zukünftiger Studien zu Wechselwirkungen zwischen Kratom und Arzneimitteln beeinflussen.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Viele Patientengruppen ergänzen ihre Arzneimitteltherapie häufig mit pflanzlichen und anderen Naturprodukten (NPs), was Bedenken hinsichtlich unerwünschter NP-Arzneimittel-Wechselwirkungen aufkommen lässt. Aufgrund fehlender strenger Richtlinien zur Bewertung des Risikos von NP-Arzneimittel-Wechselwirkungen wurde das NIH-finanzierte Center of Excellence for Natural Product-Drug Interaction Research (NaPDI Center) eingerichtet, um die Identifizierung, Bewertung und Verbreitung potenziell klinisch relevanter Substanzen zu erleichtern pharmakokinetische NP-Arzneimittel-Wechselwirkungen. Kratom ist einer von vier NPs mit hoher Priorität, die vom NaPDI-Zentrum für eine gründliche Untersuchung des Potenzials für Arzneimittelwechselwirkungen ausgewählt wurden.

Kratom (Mitragyna speciosa) ist ein in Südostasien beheimateter Baum, der Inhaltsstoffe mit opioidähnlicher Wirkung produziert. Aus den Blättern hergestellte orale Nahrungsergänzungsmittel sind in den Vereinigten Staaten leicht erhältlich und werden für mehrere angebliche medizinische Vorteile verwendet, wie z. B. Schmerzlinderung, Behandlung von posttraumatischen Belastungsstörungen und Behandlung von Opioidabhängigkeit. Es wird angenommen, dass zwei psychoaktive Bestandteile des Kratomblatts, Mitragynin und 7-Hydroxymitragynin, zu diesen Effekten beitragen.

Die Anrufe bei Giftnotrufzentralen in den Vereinigten Staaten im Zusammenhang mit Kratom-Expositionen nahmen von 2011 bis 2017 um das 52-fache zu. Mehr als ein Drittel der Anrufe berichteten über den kombinierten Konsum von Kratom mit anderen Substanzen, einschließlich Opioiden und Benzodiazepinen. Im Oktober 2017 wurde die Opioidkrise zum öffentlichen Gesundheitsnotstand erklärt. Viele Opioide werden durch die Hauptenzyme CYP2D6 und CYP3A4 metabolisiert, die nachweislich durch einen Extrakt gehemmt werden, der aus einem gut charakterisierten Kratomprodukt und gereinigten Hauptbestandteilen von Kratom, einschließlich Mitragynin und 7-Hydroxymitragynin, hergestellt wird. Daher könnte der gleichzeitige Konsum von Kratom mit diesen Opioiden das Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen durch Hemmung des Opioidstoffwechsels erhöhen, insbesondere Atemdepression, die Haupttodesursache durch Opioid-Überdosierung.

Der Zweck dieser Studie ist es, die Auswirkungen eines gut charakterisierten Kratom-Produkts auf die CYP2D6- und CYP3A4-Aktivität bei gesunden Freiwilligen unter Verwendung eines Cocktail-Ansatzes zu bewerten, der aus den validierten Sondenmedikamenten Dextromethorphan und Midazolam besteht. Das Hauptziel besteht darin, das Potenzial für eine pharmakokinetische Kratom-Medikamenten-Wechselwirkung mit Midazolam, einem „Sonden“-Medikament für CYP3A4, zu bewerten, wenn es Teilnehmern verabreicht wird, die zuvor Kratom ausgesetzt waren. Sekundäre Ziele sind die Bewertung der Pharmakokinetik von Kratom-Bestandteilen und der Wirkung von Kratom auf die Pharmakokinetik von Dextromethorphan, einem Sondenmedikament für CYP2D6.

Die Ergebnisse werden verwendet, um physiologisch basierte pharmakokinetische (PBPK) Modelle zu entwickeln, um die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß von Wechselwirkungen zwischen Kratom und Arzneimitteln, einschließlich solcher mit Opioiden, vorherzusagen. Diese PBPK-Modelle könnten an andere CYP2D6- und CYP3A4-Medikamentensubstrate mit hohem Missbrauchspotenzial (z. B. Benzodiazepine und „Z-Medikamente“) angepasst und verwendet werden, um das Design zukünftiger Kratom-Drogen-Wechselwirkungsstudien zu informieren.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

15

Phase

  • Frühphase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Washington
      • Spokane, Washington, Vereinigte Staaten, 99202
        • Washington State University College of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 55 Jahre (Erwachsene)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Ja

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Keine Einnahme von Medikamenten (verschreibungspflichtig und nicht verschreibungspflichtig) oder Nahrungsergänzungsmitteln/Kräuterzusätzen, von denen bekannt ist, dass sie die Pharmakokinetik des Studienmedikaments oder der Bestandteile von Kratom verändern
  • Bereit, mehrere Wochen lang auf den Konsum von Nahrungsergänzungsmitteln/Kräuterzusätzen, einschließlich Kratom, und Zitrussäften zu verzichten
  • Bereitschaft, am Abend vor und am Morgen des ersten Tages eines Studienarms auf den Konsum von koffeinhaltigen Getränken oder anderen koffeinhaltigen Produkten zu verzichten
  • Bereit, an einem Tag vor jedem Studientag, während der 14-stündigen stationären Tage und für die 5 und / oder 1 ambulanten Besuche nach einem 14-stündigen Besuch auf den Konsum alkoholischer Getränke zu verzichten
  • Bereitschaft zur Anwendung einer akzeptablen Verhütungsmethode, die keine oralen Verhütungspillen oder -pflaster enthält (z. B. Abstinenz, Kupferspirale, Kondom)
  • Zeit zum Mitmachen haben
  • Sind nicht naive Kratom-Benutzer (intermittierende Benutzer, die nicht versuchen aufzuhören, aber bereit sind, sich mehrere Wochen lang zu enthalten)
  • Tragen Sie einen CYP2D6-Genotyp, der als intermediärer, extensiver oder ultra-extensiver Metabolisierer-Phänotyp bezeichnet wird
  • Schriftliche Einverständniserklärung (und ggf. Zustimmung) des Probanden oder des gesetzlichen Vertreters des Probanden und Fähigkeit des Probanden, die Anforderungen der Studie zu erfüllen

Ausschlusskriterien:

  • Männer und Frauen unter 18 Jahren oder über 55 Jahren
  • Unwillig, mehrere Wochen lang auf Kratom zu verzichten
  • Jede aktuelle schwere Krankheit oder chronische Krankheit wie (aber nicht beschränkt auf) Nierenerkrankung, Lebererkrankung, Diabetes mellitus, Bluthochdruck, koronare Herzkrankheit, chronisch obstruktive Lungenerkrankung, Krebs oder HIV/AIDS
  • Vorgeschichte von Anämie oder einer anderen signifikanten hämatologischen Störung
  • Vorgeschichte von Drogen- oder Alkoholabhängigkeit oder schweren psychiatrischen Erkrankungen
  • Ein Bedarf an chronischen Opioid-Analgetika
  • Verwendung von Opioid-Analgetika 3 Wochen vor Beginn der Studie
  • Ein bevorstehender wahrscheinlicher Bedarf an Opioid-Analgetika (z. B. geplanter zahnärztlicher oder chirurgischer Eingriff)
  • Weiblich und schwanger oder stillend
  • Haben Sie eine Vorgeschichte von Allergien gegen Dextromethorphan, Midazolam oder verwandte Medikamente
  • Haben Sie eine Vorgeschichte von Intoleranz oder Allergie gegen Kratom oder Opioide
  • Gleichzeitige Einnahme von sowohl verschreibungspflichtigen als auch nicht verschreibungspflichtigen Medikamenten (einschließlich Nahrungsergänzungsmitteln/Kräuterprodukten), von denen bekannt ist, dass sie die Pharmakokinetik des Studienmedikaments oder der Bestandteile von Kratom verändern
  • Tragen Sie einen CYP2D6-Genotyp, der als Phänotyp für einen langsamen Metabolisierer bezeichnet wird
  • Vorhandensein eines Zustands oder einer Anomalie, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Patienten oder die Qualität der Daten gefährden würde

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Grundlegende Wissenschaft
  • Zuteilung: Nicht randomisiert
  • Interventionsmodell: Crossover-Aufgabe
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Arm 1

Sechs nicht-naive* Probanden (3 Männer, 3 Frauen) erhalten eine einzelne niedrige Dosis eines gut charakterisierten Kratomprodukts (2 g) oral als Tee. Diese Probanden können sich für die Teilnahme an den Waffen 2a und 2b entscheiden oder auch nicht. Für Probanden, die an den Armen 2a und 2b teilnehmen, wird eine Auswaschperiode von 7 Tagen zwischen Arm 1 und Arm 2 getrennt. Das Plasma wird zwischen 0 und 120 Stunden und während der Auswaschperiode gesammelt. Der Urin wird zwischen 0 und 120 Stunden gesammelt.

*Nicht-naive Probanden sind definiert als intermittierende Konsumenten, die innerhalb der letzten sechs Monate vor dem Screening mindestens einmal pro Monat, jedoch nicht mehr als dreimal täglich 2-8 g Kratom konsumieren und bereit sind, mehrere Wochen lang darauf zu verzichten.
Nahrungsergänzungsmittel: Kratom
Kratom (Moon Kratom Yellow Indonesian, Los 51) wird als trockenes Blattpulver in durchsichtigen Plastikbeuteln mit einem Gewicht von jeweils 5 kg geliefert. Zwei g Kratom-Trockenblattpulver werden in 240 ml heißes Wasser eingerührt, um einen Tee zuzubereiten. Der Tee wird vor der Verabreichung auf 50 Grad Celsius gekühlt. Die Probanden trinken den Tee innerhalb von 10 Minuten nach der Verabreichung.
Experimental: Arm 2

Arm 2 ist in die Arme 2a und 2b unterteilt. Zwölf nicht-naive Probanden (6 Männer, 6 Frauen) werden an Arm 2a teilnehmen. Probanden, die an diesem Studienarm teilnehmen, wird ein oraler Sondenmedikamentencocktail aus Dextromethorphan HBr (2 x 15 mg Flüssigkapseln; insgesamt 30 mg) und Midazolam HCl (1,25 ml 2 mg/ml Sirup; insgesamt 2,5 mg) verabreicht. Das Plasma wird zwischen 0 und 24 Stunden gesammelt. Der Urin wird zwischen 0 und 24 Stunden gesammelt. Eine Auswaschphase von 7 Tagen trennt die Arme 2a und 2b.

Für Arm 2b wird den gleichen 12 Probanden eine Kombination aus einem gut charakterisierten Kratomprodukt (2 g) oral als Tee mit einem oralen Sondenmedikamentencocktail bestehend aus Dextromethorphan HBr (2, 15 mg Flüssigkapseln; insgesamt 30 mg) verabreicht ) und Midazolam HCl (1,25 ml 2 mg/ml Sirup; insgesamt 2,5 mg). Das Plasma wird zwischen 0 und 12 Stunden und während einer Mittelpunktentnahme innerhalb von 5 Tagen nach der 24-Stunden-Blutentnahme entnommen. Der Urin wird zwischen 0 und 24 Stunden gesammelt.
Nahrungsergänzungsmittel: Kratom
Kratom (Moon Kratom Yellow Indonesian, Los 51) wird als trockenes Blattpulver in durchsichtigen Plastikbeuteln mit einem Gewicht von jeweils 5 kg geliefert. Zwei g Kratom-Trockenblattpulver werden in 240 ml heißes Wasser eingerührt, um einen Tee zuzubereiten. Der Tee wird vor der Verabreichung auf 50 Grad Celsius gekühlt. Die Probanden trinken den Tee innerhalb von 10 Minuten nach der Verabreichung.
Arzneimittel: Midazolam-HCl
Sirup zum Einnehmen, 2 mg/ml
Arzneimittel: Dextromethorphan HBr
Flüssige Kapseln zum Einnehmen, 15 mg

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Midazolam-Bereich unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC)
Zeitfenster: 0, 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 48, 72, 96, 120 und 144 Stunden
Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) von Midazolam
0, 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 48, 72, 96, 120 und 144 Stunden

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Dextromethorphan-Bereich unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC)
Zeitfenster: 0, 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 48, 72, 96, 120 und 144 Stunden
Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeitkurve (AUC) von Dextromethorphan
0, 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 48, 72, 96, 120 und 144 Stunden
Mitragynin-Bereich unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC)
Zeitfenster: 0, 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 48, 72, 96 und 120 Stunden
Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) von Mitragynin.
0, 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 48, 72, 96 und 120 Stunden
Midazolam und Dextromethorphan Cmax
Zeitfenster: 0, 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 48, 72, 96, 120 und 144 Stunden
Maximale Konzentration (Cmax) von Midazolam und Dextromethorphan
0, 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 48, 72, 96, 120 und 144 Stunden
Mitragynin Cmax
Zeitfenster: 0, 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 48, 72, 96 und 120 Stunden
Maximale Plasmakonzentration von Mitragynin.
0, 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 48, 72, 96 und 120 Stunden
Halbwertszeit von Midazolam und Dextromethorphan
Zeitfenster: 0, 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 48, 72, 96, 120 und 144 Stunden
Zeit, die Hälfte der Konzentration von Midazolam und Dextromethorphan zu erreichen
0, 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 48, 72, 96, 120 und 144 Stunden
Mitragynin-Halbwertszeit
Zeitfenster: 0, 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 48, 72, 96 und 120 Stunden
Zeit, die Hälfte der Mitragyninkonzentration zu erreichen.
0, 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 48, 72, 96 und 120 Stunden

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Washington State University

Mitarbeiter

National Center for Complementary and Integrative Health (NCCIH)

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

9. Oktober 2019

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

31. August 2021

Studienabschluss (Tatsächlich)

31. August 2021

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

13. Mai 2020

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

13. Mai 2020

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

18. Mai 2020

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

20. Dezember 2023

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

18. Dezember 2023

Zuletzt verifiziert

1. Dezember 2023

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 17823
  • U54AT008909 (US NIH Stipendium/Vertrag)

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

NEIN

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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