Évaluation de la pharmacocinétique et de la responsabilité des interactions médicamenteuses du kratom, un produit naturel de type opioïde

De nombreux groupes de patients complètent souvent leurs régimes médicamenteux avec des produits à base de plantes et d'autres produits naturels (NP), ce qui soulève des inquiétudes quant aux interactions indésirables entre les NP et les médicaments. En raison d'un manque de directives rigoureuses pour évaluer le risque d'interactions NP-médicaments, le Centre d'excellence pour la recherche sur les interactions produit naturel-médicament (NaPDI Center) financé par les NIH a été créé pour faciliter l'identification, l'évaluation et la diffusion d'informations potentiellement pertinentes sur le plan clinique. interactions pharmacocinétiques NP-médicaments. Le Kratom est l'un des quatre NP hautement prioritaires sélectionnés par le Centre NaPDI pour une étude rigoureuse du potentiel d'interaction médicamenteuse.

Le kratom (Mitragyna speciosa) est un arbre originaire d'Asie du Sud-Est qui produit des constituants aux effets similaires aux opioïdes. Les suppléments oraux fabriqués à partir des feuilles sont facilement disponibles aux États-Unis et sont utilisés pour plusieurs prétendus bienfaits médicinaux, tels que le soulagement de la douleur, le traitement du trouble de stress post-traumatique et la gestion de la dépendance aux opioïdes. On pense que deux constituants psychoactifs de la feuille de kratom, la mitragynine et la 7-hydroxymitragynine, contribuent à ces effets.

Les appels aux centres antipoison aux États-Unis impliquant des expositions au kratom ont été multipliés par 52 entre 2011 et 2017. Plus d'un tiers des appels ont signalé une utilisation combinée de kratom avec d'autres substances, notamment des opioïdes et des benzodiazépines. En octobre 2017, la crise des opioïdes a été déclarée urgence de santé publique. De nombreux opioïdes sont métabolisés par les principales enzymes de métabolisation des médicaments CYP2D6 et CYP3A4, qui se sont avérées inhibées par un extrait préparé à partir d'un produit de kratom bien caractérisé et des principaux constituants purifiés du kratom, notamment la mitragynine et la 7-hydroxymitragynine. En tant que tel, la co-consommation de kratom avec ces opioïdes pourrait augmenter le risque d'effets indésirables graves via l'inhibition du métabolisme des opioïdes, notamment la dépression respiratoire, principale cause de décès par surdose d'opioïdes.

Le but de cette étude est d'évaluer les effets d'un produit de kratom bien caractérisé sur l'activité du CYP2D6 et du CYP3A4 chez des volontaires sains en utilisant une approche cocktail consistant en les médicaments sondes validés dextrométhorphane et midazolam. L'objectif principal est d'évaluer le potentiel d'une interaction pharmacocinétique kratom-médicament avec le midazolam, un médicament « sonde » pour le CYP3A4, lorsqu'il est administré à des participants précédemment exposés au kratom. Les objectifs secondaires sont d'évaluer la pharmacocinétique des constituants du kratom et l'effet du kratom sur la pharmacocinétique du dextrométhorphane, un médicament sonde pour le CYP2D6.

Les résultats seront utilisés pour développer des modèles pharmacocinétiques physiologiques (PBPK) afin de prédire la probabilité et l'ampleur des interactions kratom-médicaments, y compris celles impliquant des opioïdes. Ces modèles PBPK pourraient être adaptés à d'autres substrats de médicaments CYP2D6 et CYP3A4 à fort potentiel d'abus (par exemple, les benzodiazépines et les « médicaments Z ») et utilisés pour éclairer la conception des futures études sur les interactions kratom-médicaments.