帕金森氏病患者 MEDI1341 的多次递增剂量研究

纳入标准：

1. 在随机化当天，受试者必须年满 40 至 85 岁（含）。
2. 根据英国帕金森氏病学会脑库标准（Hughes 等人 1992 年），符合轻度至中度特发性 PD 的诊断标准
3. PD 应该是第 1 到 3 阶段，使用修改后的 Hoehn 和 Yahr 量表（Goetz 等人，2004 年）。
4. 接受 PD 药物治疗的受试者在随机分组前应该已经接受稳定的药物给药方案 ≥ 1 个月，除非出现不可预见的情况，否则预计在研究期间不需要改变药物或给药方案。 （对于目前未接受药物治疗 PD 的受试者，不应期望在研究期间需要启动这些药物）。
5. 受试者的体重必须为 45 至 120 公斤（含），体重指数为 18 至 34 公斤/平方米，包括筛选和首次输注登记时的体重。
6. 受试者可以是男性或女性。 女性受试者必须具有非生育潜力（绝经后和/或手术绝育。

7. 绝经后妇女必须有≥ 12 个月的自发性闭经（≤ 60 岁的女性促卵泡激素 [FSH] 浓度≥ 26 mIU/mL；≥ 60 岁的女性不需要 FSH 测试）并且必须筛选时血清妊娠试验结果为阴性。

   手术不育女性被定义为接受过子宫切除术、双侧卵巢切除术（卵巢切除术）、输卵管切除术或双侧输卵管结扎术的女性。 手术绝育的女性必须通过手术报告、超声波或其他可验证的医疗文件提供手术文件。

8. 生理上有生育能力的男性必须同意并承诺在治疗期间和最后一次研究干预后的 5 个半衰期（100 天）内使用适当形式的双重屏障避孕。 男性受试者被认为有能力生育孩子，即使他的性伴侣不育或使用避孕药具。

   具有生育能力的男性还必须同意在治疗期间和最后一次研究干预后的 5 个半衰期或 90 天（以较长者为准）内停止捐精。

9. 根据研究者的意见，受试者必须了解研究的性质，并且必须在进行任何与研究相关的程序之前提供签署并注明日期的书面知情同意书。
10. 根据研究者的意见，受试者必须能够参加所有预定的评估，可能是合规的，并且可能完成所有必需的测试，包括磁共振成像 (MRI) 脑部扫描和腰椎穿刺 (LP)。 （注意：研究者应在筛选时评估受试者的身体和功能需求，因为参与研究可能取决于护理人员在所有研究访视中是否有空以及是否愿意陪同受试者。）
11. 受试者必须能够用英语和/或西班牙语流利地读、写和说。
12. 受试者必须同意在研究完成之前不在任何网站或社交媒体网站（例如 Facebook、Twitter、Instagram 等）上发布与研究相关的任何个人医疗数据或与研究相关的信息。
13. 受试者的 MoCA 总分必须≥ 24。

排除标准：

1. 根据研究者的意见，在筛选前 30 天内或筛选和随机化之间的近期临床显着疾病（PD 除外）、感染、医疗/外科手术或重大创伤可能恶化，损害受试者的完成研究的安全性或能力，或损害对研究结果的解释（注意：2019 年冠状病毒病 [COVID 19] 感染史和未解决的医学后遗症将被视为排除性。）
2. 存在严重或不稳定的临床显着疾病，包括肝病、肾病、胃肠病、呼吸病、心血管病、内分泌病、免疫病或自身免疫病（例如，多发性硬化症）、血液病或其他重大疾病，根据研究者的判断，控制不佳或可能恶化，危及受试者的安全或完成研究的能力，或危及对研究结果的解释
3. 研究者认为可能影响运动功能或完成研究的能力的影响 CNS 的重大神经系统疾病（PD 除外），包括但不限于进行性核上性麻痹、多系统萎缩（MSA；包括 MSA- P 和 MSA-C 或其他 MSA 术语：纹状体黑质变性、橄榄桥脑小脑萎缩或自主神经衰竭）、脑炎后帕金森病、具有帕金森病征和症状的代谢性疾病（例如，威尔逊病、锰暴露）或其他继发性帕金森病形式，以及缺血性或创伤性脑损伤（包括头部外伤的多次发作，或头部外伤导致在筛选前 5 年内或筛选和随机化之间的 5 年内长期失去意识）
4. 脑部 MRI 扫描显示恶性、缺血性、脱髓鞘性、结构性或退行性脑病的临床显着证据，或有损害 LP 安全性的发现
5. 接受过治疗 PD 的手术（例如，苍白球切开术、深部脑刺激、胎儿组织移植）或在任何时间接受过任何其他脑部手术，即使是非 PD 病症
6. 癫痫或癫痫发作史，儿童期热性惊厥除外
7. 筛选前 1 年内或筛选和随机化之间的短暂性脑缺血发作或中风或任何无法解释的意识丧失史
8. 根据精神障碍诊断和统计手册第 5 版（DSM-V；APA 2013）的标准存在任何精神障碍或症状，如果根据研究者的判断，精神障碍或症状可能会混淆解释研究结果的影响，影响运动功能评估，或影响受试者完成研究的能力
9. 智力障碍（智力发育障碍）或智力低下的诊断，或显着的遗传性认知障碍
10. 自杀倾向，通过对 C SSRS 上的问题 4 或问题 5 回答“是”来表示，表明在受试者的一生中，如筛选时评估的那样，或在筛选和随机分组之间，有任何意图采取行动的主动自杀意念
11. 在受试者的一生中，在 C SSRS 的“实际尝试”、“中断的尝试”、“中止的尝试”或“准备行为或行为”的自杀行为部分，确定为“是”的自杀行为，在筛选时或筛选和随机化之间评估
12. 根据 DSM-V 的定义，在筛选前 2 年内或筛选和随机化之间有酒精或药物滥用或依赖史（尼古丁依赖除外）
13. 筛选前 1 年内，出现以下任何情况： 心肌梗塞；因充血性心力衰竭住院；因不稳定型心绞痛住院或出现症状；不明原因的晕厥
14. 中度或重度充血性心力衰竭，或已知射血分数 < 40%
15. 在研究过程中被认为可能导致心功能恶化的已知重大结构性心脏病（例如，重大瓣膜病、肥厚性心肌病）
16. 筛查前 5 年内或筛查和随机化之间的癌症病史，非转移性基底细胞癌和/或皮肤鳞状细胞癌除外
17. 对免疫接种或免疫球蛋白过敏/过敏史
18. 研究者或医疗监督员认为使受试者不适合研究的任何情况
19. 需要用另一种单克隆抗体治疗
20. 在筛选前 3 个月或该干预措施的 5 个半衰期（以较长者为准）内使用任何研究药物、设备或生物制剂
21. 既往同种异体骨髓或干细胞移植
22. 随机分组前 6 个月内使用典型或非典型抗精神病药物，或其他具有多巴胺拮抗剂特性的药物（例如甲氧氯普胺、多潘立酮）
23. 随机分组前 6 个月内使用过免疫抑制药物。 （注意：允许吸入和局部使用皮质类固醇。 低剂量全身性皮质类固醇 [< 10 mg/d 泼尼松或等效物]，用于被认为处于静止期、缓解期或其他良好控制的自身免疫性疾病是允许的）。 其他免疫抑制药物和生物制剂是禁忌的。
24. 筛选前 6 个月内接受过去白细胞全血输注
25. 在随机分组前 30 天内接受过任何市售疫苗。 （注意：对于 FDA 授权紧急使用的 COVID-19 疫苗，此时间范围适用于最后一次疫苗接种或加强剂量，以根据适用指南考虑完成疫苗接种所需的时间为准。）

26. 参与另一项研究调查：

    1. 在筛选前的任何时间针对 PD 的 α 突触核蛋白进行主动或被动免疫，或
    2. 筛选前 6 个月内接受免疫球蛋白 G 治疗
27. 研究者在筛选时或筛选和随机分组之间确定的体格检查、生命体征、心电图或临床实验室测试结果的任何临床显着异常，可能危及受试者的安全或完成研究的能力，或危及研究结果的解释
28. 存在以下任何 MRI 禁忌症：起搏器；心脏除颤器；脊髓或迷走神经刺激器；动脉瘤夹；人工心脏瓣膜；最近（一年内）冠状动脉或颈动脉支架；耳植入物；脑脊液分流；其他植入式医疗设备（例如胰岛素泵）；眼睛、皮肤或身体中的金属碎片或异物；幽闭恐惧症会禁忌进行脑部 MRI 扫描
29. 脑部 MRI 检查结果（或历史放射学报告，如果有）显示有临床意义的结构性脑部疾病的证据，研究者认为该疾病禁忌 LP 的执行
30. 根据研究者的判断，可能使 LP 复杂化或禁忌的任何脊柱异常或其他方面（例如，纹身）或其他临床发现（检眼镜可见视乳头水肿）

31. 眼科异常。 以下被认为是排他性的：

    1. 在筛选前的最后 12 个月内被认为控制不佳的先天性或获得性眼科疾病（原发性或继发性），无论是否接受治疗，或者预计会在随机分组后的未来 6 个月内导致视力显着下降
    2. 具体眼科情况：

    一世。当前或过去有影响葡萄膜或巩膜的炎症史 ii. 糖尿病视网膜病变 iii。 新生血管或渗出性（湿性）形式的年龄相关性黄斑变性 iv。 活动性中心性浆液性视网膜病变（central serous chorioretinopathy） v. 患有活动性自身免疫性疾病的受试者 vi. 服用免疫抑制药物的受试者（除了低剂量的全身性类固醇 [< 10 mg/d 泼尼松当量]，用于被认为不活跃、处于缓解期或以其他方式得到良好控制的自身免疫性疾病）。 其他免疫抑制药物禁用。

    七. 成熟的白内障（根据晶状体混浊分类系统 III ≥ 4 级）或较低级别的白内障，检查眼科医生认为这些白内障无法充分检查葡萄膜或眼后段。 （注意：既往白内障手术史或年龄相关性白内障伴有与年龄相适应的晶状体混浊，并且没有其他重要的确定的继发性原因 [例如，糖尿病、皮质类固醇、维生素缺乏、外伤、辐射或全身性液体和电解质紊乱]不一定是排除性的.)

32. 天冬氨酸转氨酶 (AST) 或丙氨酸转氨酶 (ALT) 浓度 >1.5 × 筛选时或筛选与基线之间的正常值上限 (ULN)
33. 筛选时估计肌酐清除率 < 50 mL/min 或肌酐 > 1.5 × ULN
34. 筛选时或第 1 天有临床意义的生命体征异常，定义为 (a) 收缩压 ≥ 160 mmHg，(b) 舒张压 ≥ 90 mmHg（静息时的血压评估；最多可重复 3 次），或(c) 脉率 < 45 或 > 100 次/分钟（休息时）

35. 筛选时或筛选与随机分组之间心电图节律、传导或形态学的临床显着异常，包括但不限于：

    • 具有临床意义的 PR (PQ) 间期延长（PR > 220 毫秒）
    • 间歇性二度或三度房室 (AV) 传导阻滞（AV 传导阻滞 II Mobitz I 型，Wenckebach，在睡眠或深度休息时不排除）
    • QRS 间期持续时间 ≥ 120 毫秒的束支传导阻滞或室内传导延迟
    • Fridericia 的校正 QT (QTcF) 间期测量 > 470 毫秒，或缩短的 QTcF < 340 毫秒，在筛选时或筛选和随机化之间；或长或短 QT 综合征的家族史
36. 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 抗体、乙型肝炎表面抗原或丙型肝炎病毒抗体的阳性血清学发现，并根据疾病控制和预防中心针对 HIV 和病毒性肝炎的指南，在适用的情况下进行了相关的确认测试
37. 当前的血液凝固或出血障碍，包括凝血实验室检查中具有临床意义的异常发现
38. 静脉通路不良，例如难以进行静脉给药或 PK/安全血液采样
39. 筛查前 2 个月内至最后一次随访后 2 个月内献血或血浆
40. 筛查时或随机分组前血清妊娠试验结果呈阳性
41. 尿液药物滥用药物筛查呈阳性（允许的处方阿片类药物和/或苯二氮卓类药物除外）。 尿液药物筛查对大麻素呈阳性是排除性的，除非有书面的受试者使用大麻素的合法医学原因（例如，慢性疼痛）或研究者和医学监督员同意受试者可以在研究期间放弃使用。
42. 申办者（阿斯利康）或参与本研究的合同研究组织或临床研究地点，或阿斯利康员工或参与合同研究组织或临床研究地点的员工的一级亲属的当前工作