A MEDI1341 többszörös növekvő dózisú vizsgálata Parkinson-kórban szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

1. Az alanyoknak a véletlen besorolás napján 40 és 85 év közöttieknek kell lenniük.
2. Megfelel az enyhe-közepes fokú idiopátiás PD diagnózisának kritériumainak az Egyesült Királyság Parkinson-kór társaságának Brain Bank kritériumai szerint (Hughes et al 1992)
3. A PD-nek 1-től 3-ig kell lennie a Hoehn és Yahr skála módosításával (Goetz et al 2004).
4. A PD-gyógyszert kapó alanyoknak legalább 1 hónapig stabil adagolási rendet kellett kapniuk a gyógyszer(ek)ből a randomizálás előtt, anélkül, hogy várhatóan a vizsgálat időtartama alatt módosítani kell a gyógyszert vagy az adagolási rendet, kivéve az előre nem látható körülményeket. (Azoknál az alanyoknál, akik jelenleg nem kapnak gyógyszereket a PD kezelésére, nem várható el, hogy a vizsgálat időtartama alatt ezeket meg kell kezdeni).
5. Az alanyok testtömege 45–120 kg kell, hogy legyen, testtömegindexük pedig 18–34 kg/m2, beleértve a szűréskor és az első infúzió bejelentkezéskor.
6. Az alanyok lehetnek férfiak vagy nők. A női alanyoknak nem fogamzóképesnek kell lenniük (postmenopauzális és/vagy műtétileg sterilek).

7. A posztmenopauzás nőknek legalább 12 hónapos spontán amenorrhoeának kell lenniük (a tüszőstimuláló hormon [FSH] koncentrációja ≥ 26 mIU/ml nőknél ≤ 60 évesnél; a 60 évesnél idősebb nőknél nem szükséges FSH-teszt) negatív szérum terhességi teszt eredménye volt a szűréskor.

   Sebészetileg steril nőknek minősülnek azok, akiknél méheltávolítás, kétoldali petefészek-eltávolítás (oophorectomia), salpingectomia vagy kétoldali petevezeték lekötése történt. A műtétileg steril nőknek az eljárást operatív jegyzőkönyvvel, ultrahanggal vagy más ellenőrizhető orvosi dokumentációval kell dokumentálniuk.

8. Azoknak a férfiaknak, akik biológiailag alkalmasak gyermeknemzésre, meg kell állapodniuk és el kell kötelezniük magukat, hogy a kezelés időtartama alatt és a vizsgálati beavatkozás utolsó beadása után 5 felezési időn keresztül (100 napig) megfelelő kettős korlátos fogamzásgátlást alkalmaznak. Egy férfi alany akkor is képes gyermeknemzésre, ha szexuális partnere steril vagy fogamzásgátlót használ.

   Azoknak a férfiaknak, akik biológiailag alkalmasak gyermeknemzésre, bele kell egyezniük abba is, hogy tartózkodnak a spermiumok adományozásától a kezelés időtartama alatt, valamint a vizsgálati beavatkozás utolsó beadása után 5 felezési időig vagy 90 napig (amelyik hosszabb).

9. A vizsgáló véleménye szerint az alanyoknak meg kell érteniük a vizsgálat természetét, és aláírt és keltezett írásos, tájékozott hozzájárulásukat kell adniuk a vizsgálattal kapcsolatos eljárások elvégzése előtt.
10. Az alanyoknak a vizsgáló véleménye szerint részt kell venniük az összes tervezett értékelésben, amelyek valószínűleg megfelelnek a követelményeknek, és valószínűleg elvégzik az összes szükséges tesztet, beleértve a mágneses rezonancia képalkotás (MRI) agyi szkenneléseket és az ágyéki punkciókat (LP-ket). (Megjegyzés: A vizsgálónak fel kell mérnie az alany fizikai és funkcionális szükségleteit a szűrés során, mivel a vizsgálatban való részvétel függhet attól, hogy a gondozó elérhető-e és hajlandó-e részt venni az alanyon minden tanulmányi látogatáson.)
11. A tantárgyaknak tudniuk kell olvasni, írni és folyékonyan beszélni angolul és/vagy spanyolul.
12. Az alanyoknak bele kell egyezniük abba, hogy a vizsgálat befejezéséig semmilyen, a vizsgálattal kapcsolatos személyes egészségügyi adatot vagy a vizsgálattal kapcsolatos információt nem tesznek közzé semmilyen weboldalon vagy közösségi oldalon (pl. Facebook, Twitter, Instagram stb.).
13. Az alanyok MoCA összpontszámának legalább 24-nek kell lennie.

Kizárási kritériumok:

1. A vizsgáló véleménye szerint a közelmúltban klinikailag jelentős betegség (kivéve a PD), fertőzés, orvosi/sebészeti beavatkozás vagy jelentős trauma a szűrést megelőző 30 napon belül, vagy a szűrés és a randomizálás között, amely valószínűleg súlyosbodhat, veszélyezteti az alany egészségi állapotát. biztonsága vagy képessége a vizsgálat befejezésére, vagy veszélyezteti a vizsgálati eredmények értelmezését (Megjegyzés: a 2019-es koronavírus-betegség [COVID 19] fertőzés megoldatlan orvosi következményekkel járó kórtörténete kizárásnak minősül.)
2. Súlyos vagy instabil, klinikailag jelentős betegség jelenléte, beleértve a máj-, vese-, gasztroenterológiai, légúti, kardiovaszkuláris, endokrinológiai, immunológiai vagy autoimmun betegséget (pl. sclerosis multiplex), hematológiai vagy egyéb súlyos betegséget, amely a vizsgáló megítélése szerint rosszul ellenőrzött vagy más módon valószínűleg romlik, veszélyezteti az alany biztonságát vagy a vizsgálat befejezésének képességét, vagy veszélyezteti a vizsgálati eredmények értelmezését
3. A központi idegrendszert érintő jelentős neurológiai betegség (a PD kivételével), amely a vizsgáló véleménye szerint befolyásolhatja a motoros funkciót vagy a vizsgálat befejezésének képességét, beleértve, de nem kizárólagosan a progresszív szupranukleáris bénulást, a többszörös rendszersorvadást (MSA; beleértve az MSA-t is). P és MSA-C vagy más MSA terminológia: striatonigrális degeneráció, olivopontocerebelláris atrófia vagy autonóm elégtelenség), posztencephalitikus parkinsonizmus, parkinson jelekkel és tünetekkel járó anyagcsere-betegségek (pl. Wilson-kór, mangánexpozíció) vagy a Parkinson-kór más másodlagos formái, valamint ischaemiás vagy traumás agysérülés (beleértve a fejsérülés többszörös epizódját, vagy olyan fejsérülést, amely a szűrést megelőző 5 éven belül vagy a szűrés és a randomizálás között elhúzódó eszméletvesztést okoz)
4. Agyi MRI-vizsgálat, amely rosszindulatú, ischaemiás, demyelinizáló, strukturális vagy degeneratív agybetegség klinikailag jelentős bizonyítékát mutatja, vagy olyan leletekkel rendelkezik, amelyek veszélyeztetik az LP biztonságosságát
5. PD kezelésére műtéten esett át (pl. pallidotomia, mély agyi stimuláció, magzati szövetátültetés), vagy bármikor más agyműtéten esett át, még nem PD állapotok esetén is
6. Epilepszia vagy görcsrohamok anamnézisében, kivéve a lázas gyermekkori rohamokat
7. Tranziens ischaemiás roham vagy stroke, vagy bármilyen megmagyarázhatatlan eszméletvesztés a szűrést megelőző 1 éven belül vagy a szűrés és a randomizálás között
8. Bármilyen pszichiátriai rendellenesség jelenléte a Mentális zavarok diagnosztikai és statisztikai kézikönyve, 5. kiadás (DSM-V; APA 2013) kritériumai szerint, vagy tünet, ha a vizsgáló megítélése szerint a pszichiátriai rendellenesség vagy tünet valószínűleg megzavarja az értelmezést befolyásolja a motoros funkció értékelését, vagy befolyásolja az alany képességét a vizsgálat befejezésére
9. Értelmi fogyatékosság (értelmi fejlődési rendellenesség) vagy mentális retardáció, vagy jelentős öröklött kognitív károsodás diagnózisa
10. Az öngyilkosság, amelyet a C SSRS 4. vagy 5. kérdésére adott „igen” válasz jelenti, amely aktív öngyilkossági gondolatot jelez bármilyen cselekvési szándékkal az alany élete során, a szűréskor vagy a szűrés és a randomizálás között értékelve.
11. Öngyilkos viselkedés, amelynél a C SSRS Öngyilkos viselkedés szakaszában az "igen" döntés születik a "tényleges kísérlet", "megszakított kísérlet", "megszakított kísérlet" vagy "előkészítő cselekmények vagy viselkedés" tekintetében az alany élete során, a szűréskor, vagy a szűrés és a randomizálás között értékelve
12. Alkohollal vagy kábítószerrel való visszaélés vagy függőség anamnézisében (kivéve a nikotinfüggőséget), a DSM-V meghatározása szerint, a szűrést megelőző 2 éven belül vagy a szűrés és a randomizálás között
13. A szűrést megelőző 1 éven belül a következők bármelyike: szívinfarktus; kórházi kezelés pangásos szívelégtelenség miatt; kórházi kezelés instabil angina vagy annak tünetei miatt; megmagyarázhatatlan ájulás
14. Közepes vagy súlyos pangásos szívelégtelenség, vagy ismert ejekciós frakció < 40%
15. Ismert jelentős strukturális szívbetegség (pl. jelentős szívbillentyű-betegség, hipertrófiás kardiomiopátia), amely valószínűleg a szívműködés romlásához vezet a vizsgálat során
16. A szűrést megelőző 5 éven belül vagy a szűrés és a randomizálás között rák előfordulása a kórelőzményben, kivéve a nem áttétet adó bazális és/vagy laphámsejtes bőrkarcinómát
17. Az anamnézisben előfordult allergia/túlérzékenység immunizálással vagy immunglobulinokkal szemben
18. Minden olyan állapot, amely a vizsgáló vagy az orvosi monitor véleménye szerint alkalmatlanná teszi az alanyt a vizsgálatra
19. Más monoklonális antitesttel történő kezelést igényel
20. Bármilyen vizsgálati gyógyszer, eszköz vagy biológiai szer használata az adott beavatkozástól számított 3 hónapon vagy 5 felezési időn belül (amelyik hosszabb) a szűrést megelőzően
21. Korábbi allogén csontvelő- vagy őssejt-transzplantáció
22. Tipikus vagy atipikus antipszichotikus gyógyszer vagy más dopamin antagonista tulajdonságokkal rendelkező gyógyszer (pl. metoklopramid, domperidon) alkalmazása a randomizálást megelőző 6 hónapon belül
23. Immunszuppresszív gyógyszeres kezelés a randomizálást megelőző 6 hónapon belül. (Megjegyzés: Az inhalációs és helyi kortikoszteroidok megengedettek. Alacsony dózisú szisztémás kortikoszteroidok [< 10 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű] a nyugalmi állapotúnak, remisszióban lévő vagy más módon jól kontrollált autoimmun betegség esetén megengedettek). Más immunszuppresszív gyógyszerek és biológiai szerek ellenjavallt.
24. Nem leukocita kimerült teljes vérátömlesztést kapott a szűrést megelőző 6 hónapon belül
25. A véletlenszerű besorolást megelőző 30 napon belül megkapta a kereskedelemben kapható vakcinát. (Megjegyzés: az FDA által sürgősségi használatra engedélyezett COVID-19 vakcinák esetében ez az időkeret az utolsó oltástól vagy emlékeztető oltástól számítandó, attól függően, hogy melyik szükséges ahhoz, hogy az oltást befejezettnek tekintsék, összhangban a vonatkozó útmutatásokkal.)

26. Részvétel egy másik tanulmányban, amely a következőket vizsgálja:

    1. Aktív vagy passzív immunizálás α szinuklein ellen PD-re, bármikor a szűrés előtt, vagy
    2. Immunglobulin G terápia a szűrés előtt 6 hónapon belül
27. Bármilyen klinikailag jelentős eltérés, amelyet a vizsgáló a szűrés során, vagy a szűrés és a véletlenszerű besorolás között a fizikális vizsgálat, életjelek, EKG vagy klinikai laboratóriumi vizsgálati eredmények között állapított meg, és amely veszélyeztetheti az alany biztonságát vagy a vizsgálat befejezésének képességét, vagy veszélyeztetheti a vizsgálati eredmények értelmezését.
28. Az alábbi MRI ellenjavallatok jelenléte: pacemaker; szívdefibrillátor; gerincvelő vagy vagus ideg stimulátor; aneurizma klip; mesterséges szívbillentyű; friss (egy éven belüli) koszorúér- vagy carotis stent; fül implantátum; CSF sönt; egyéb beültetett orvosi eszköz (pl. inzulinpumpa); fémdarabok vagy idegen tárgyak a szemben, a bőrön vagy a testben; klausztrofóbia, amely ellenjavallt az agy MRI-vizsgálatának
29. Agyi MRI-leletek (vagy történeti radiológiai jelentések, ha rendelkezésre állnak), amelyek klinikailag jelentős strukturális agybetegségre utalnak, amely a vizsgáló véleménye szerint ellenjavallt az LP végrehajtásának
30. Bármilyen gerinc-rendellenesség vagy egyéb szempont (pl. tetoválás) vagy egyéb klinikai lelet (ophthalmoscopiával észlelt papilledema), amely a vizsgáló megítélése szerint komplikálhatja vagy ellenjavallhatja az LP-t

31. Szemészeti rendellenességek. Kizáró okok a következők:

    1. Veleszületett vagy szerzett (elsődleges vagy másodlagos) szemészeti állapotok, amelyek a szűrést megelőző 12 hónapban rosszul kontrolláltnak tekinthetők, kezeléssel vagy anélkül, vagy más módon várhatóan a látásélesség jelentős romlásához vezetnek a randomizációt követő 6 hónapban
    2. Speciális szemészeti állapotok:

    én. A uvealis traktust vagy a sclerát érintő jelenlegi vagy korábbi gyulladás ii. Diabéteszes retinopátia iii. Az időskori makuladegeneráció neovaszkuláris vagy exudatív (nedves) formája iv. Aktív centrális serous retinopathia (centrális serous chorioretinopathia) v. Aktív autoimmun betegségben szenvedő alanyok vi. Immunszuppresszív gyógyszereket szedő alanyok (az alacsony dózisú szisztémás szteroidokon [< 10 mg/nap prednizon-egyenérték], inaktívnak, remisszióban lévő vagy más módon jól kontrolláltnak tekintett autoimmun betegség esetén). Más immunszuppresszív gyógyszerek ellenjavallt.

    vii. Érett szürkehályog (a lencse homályossági osztályozási rendszere szerint ≥ 4-es fokozat) vagy alacsonyabb fokú szürkehályog, amelyet a vizsgáló szemész egyébként úgy ítél meg, hogy megakadályozza az uvealis traktus vagy a hátsó szemszegmens megfelelő vizsgálatát. (Megjegyzés: Korábbi szürkehályog-műtét vagy életkorral összefüggő szürkehályog az életkornak megfelelő lencse homályosodásával, és nincs más fontos azonosított másodlagos ok (pl. cukorbetegség, kortikoszteroidok, vitaminhiány, trauma, sugárzás vagy szisztémás folyadék- és elektrolitzavarok) nem feltétlenül kizáró ok. .)

32. Aszpartát-aminotranszferáz (AST) vagy alanin-aminotranszferáz (ALT) koncentrációja a normál érték felső határának (ULN) 1,5-szerese a szűréskor vagy a szűrés és a kiindulási érték között
33. Becsült kreatinin-clearance < 50 ml/perc vagy kreatinin > 1,5 × ULN a szűréskor
34. Klinikailag jelentős életjel-rendellenességek a szűréskor vagy az 1. napon, a következőképpen definiálva: (a) szisztolés vérnyomás ≥ 160 Hgmm, (b) diasztolés vérnyomás ≥ 90 Hgmm (nyugalomban mért vérnyomás; legfeljebb 3-szor megismételhető), vagy c) pulzusszám < 45 vagy > 100 ütés percenként (nyugalomban)

35. Klinikailag jelentős eltérés az EKG ritmusában, vezetésében vagy morfológiájában a szűréskor vagy a szűrés és a randomizálás között, beleértve, de nem kizárólagosan:

    • Klinikailag jelentős PR (PQ) intervallum megnyúlás (PR > 220 msec)
    • Intermittáló másod- vagy harmadfokú atrioventricularis (AV) blokk (AV-blokk II. Mobitz Type I, Wenckebach, alvás közben vagy mélynyugalomban nem kizárt)
    • Köteg elágazás blokád vagy intraventrikuláris vezetési késleltetés QRS intervallum időtartama ≥ 120 msec
    • A Fridericia által korrigált QT (QTcF) intervallum > 470 msec, vagy a rövidített QTcF < 340 ms, a szűréskor vagy a szűrés és a randomizálás között; vagy a családban előfordult hosszú vagy rövid QT-szindróma
36. Pozitív szerológiai eredmények humán immunhiány vírus (HIV) antitestekre, hepatitis B felületi antigénre vagy hepatitis C vírus antitestekre, megfelelő megerősítő vizsgálattal, ahol alkalmazható, a Betegségellenőrzési és Megelőzési Központ HIV-re és vírusos hepatitisre vonatkozó útmutatásai szerint
37. Jelenlegi véralvadási vagy vérzési rendellenesség, beleértve a véralvadási laboratóriumi vizsgálatok klinikailag jelentős kóros leleteit
38. Rossz vénás hozzáférés, ami miatt az intravénás gyógyszeradagolás vagy a PK/biztonságos vérminta vétele nehézkes lenne
39. Vér- vagy plazmaadás a szűrést megelőző 2 hónapon belül és az utolsó ellenőrző látogatást követő 2 hónapon belül
40. Pozitív szérum terhességi teszt eredménye a szűréskor vagy a randomizálás előtt
41. A vizelet gyógyszerszűrése pozitív kábítószerrel való visszaélésre (kivéve az engedélyezett, felírt opiátokat és/vagy benzodiazepinek). A kannabinoidokra pozitív vizelet-kábítószer-szűrés kizáró ok, kivéve, ha dokumentált jogos orvosi oka van az alany kannabinoid-használatának (pl. krónikus fájdalom), vagy a vizsgáló és az orvosi monitor megegyezik abban, hogy az alany tartózkodhat a használattól a vizsgálat időtartama alatt.
42. Jelenlegi munkaviszony a szponzornál (AstraZeneca) vagy a tanulmányban részt vevő szerződéses kutatószervezetnél vagy klinikai vizsgálati helyszínnél, vagy az AstraZeneca alkalmazottjának elsőfokú rokonánál vagy egy részt vevő szerződéses kutatószervezetnél vagy klinikai vizsgálati helyszínnél.