Onderzoek met meerdere oplopende doses van MEDI1341 bij patiënten met de ziekte van Parkinson

Inclusiecriteria:

1. Proefpersonen moeten op de dag van randomisatie 40 tot en met 85 jaar oud zijn.
2. Voldoen aan criteria voor een diagnose van milde tot matige idiopathische PD volgens de criteria van de Brain Bank van de Parkinson's Disease Society in het Verenigd Koninkrijk (Hughes et al 1992)
3. PD moet stadium 1 tot 3 zijn met behulp van de Hoehn- en Yahr-schaal zoals aangepast (Goetz et al 2004).
4. Proefpersonen die medicijnen voor PD kregen, hadden gedurende ≥ 1 maand vóór randomisatie een stabiel doseringsregime van hun medicatie(s) moeten volgen, zonder te verwachten dat de medicatie of het doseringsregime voor de duur van het onderzoek gewijzigd zou moeten worden, behoudens onvoorziene omstandigheden. (Voor proefpersonen die momenteel geen medicijnen krijgen om de ziekte van Parkinson te behandelen, zou er geen noodzaak moeten zijn om deze te starten voor de duur van het onderzoek).
5. Proefpersonen moeten een lichaamsgewicht hebben van 45 tot en met 120 kg en een body mass index van 18 tot en met 34 kg/m2 bij de screening en bij het inchecken voor het eerste infuus.
6. Onderwerpen kunnen mannelijk of vrouwelijk zijn. Vrouwelijke proefpersonen moeten niet vruchtbaar zijn (postmenopauzaal en/of chirurgisch steriel.

7. Postmenopauzale vrouwen moeten ≥ 12 maanden spontane amenorroe hebben gehad (met een follikelstimulerend hormoon [FSH]-concentratie ≥ 26 mIE/ml bij vrouwen ≤ 60 jaar; vrouwen > 60 jaar hebben geen FSH-test nodig) en moeten een negatief serumzwangerschapstestresultaat hebben gehad bij screening.

   Chirurgisch steriele vrouwen worden gedefinieerd als vrouwen die een hysterectomie, bilaterale ovariëctomie (ovariëctomie), salpingectomie of bilaterale afbinding van de eileiders hebben ondergaan. Vrouwen die chirurgisch steriel zijn, moeten de procedure documenteren door middel van een operatieverslag, echografie of andere verifieerbare medische documentatie.

8. Mannen die biologisch in staat zijn om kinderen te verwekken, moeten ermee instemmen en zich ertoe verbinden een adequate vorm van anticonceptie met dubbele barrière te gebruiken voor de duur van de behandelingsperiode en gedurende 5 halfwaardetijden (100 dagen) na de laatste toediening van de onderzoeksinterventie. Een mannelijke proefpersoon wordt in staat geacht kinderen te verwekken, zelfs als zijn seksuele partner onvruchtbaar is of voorbehoedsmiddelen gebruikt.

   Mannen die biologisch in staat zijn om kinderen te verwekken, moeten er ook mee instemmen af ​​te zien van spermadonatie voor de duur van de behandelingsperiode en gedurende 5 halfwaardetijden of 90 dagen (welke van de twee het langst is) na de laatste toediening van de onderzoeksinterventie.

9. Proefpersonen moeten, naar de mening van de onderzoeker, de aard van het onderzoek begrijpen en moeten een ondertekende en gedateerde schriftelijke geïnformeerde toestemming geven alvorens studiegerelateerde procedures uit te voeren.
10. Proefpersonen moeten, naar de mening van de onderzoeker, in staat zijn om deel te nemen aan alle geplande evaluaties, waarschijnlijk compliant zijn en waarschijnlijk alle vereiste tests voltooien, inclusief magnetische resonantiebeeldvorming (MRI), hersenscans en lumbale puncties (LP's). (Opmerking: de onderzoeker moet de fysieke en functionele behoeften van de proefpersoon bij de screening beoordelen, aangezien deelname aan het onderzoek afhankelijk kan zijn van de beschikbaarheid en bereidheid van een verzorger om de proefpersoon bij alle studiebezoeken bij te staan.)
11. Onderwerpen moeten vloeiend Engels en/of Spaans kunnen lezen, schrijven en spreken.
12. Proefpersonen moeten ermee instemmen om geen persoonlijke medische gegevens met betrekking tot het onderzoek of informatie met betrekking tot het onderzoek op een website of sociale mediasite (bijv. Facebook, Twitter, Instagram, enz.) te plaatsen totdat het onderzoek is voltooid.
13. Proefpersonen moeten een MoCA-totaalscore van ≥ 24 hebben.

Uitsluitingscriteria:

1. Naar de mening van de onderzoeker brengt een recente klinisch significante ziekte (anders dan PD), infectie, medische/chirurgische ingreep of significant trauma binnen 30 dagen voorafgaand aan de screening, of tussen screening en randomisatie, die waarschijnlijk zal verslechteren, de gezondheid van de proefpersoon in gevaar. veiligheid of het vermogen om het onderzoek te voltooien, of de interpretatie van de onderzoeksresultaten in gevaar te brengen (Opmerking: een voorgeschiedenis van een coronavirusziekte 2019 [COVID 19]-infectie met onopgeloste medische gevolgen zou als uitsluiting worden beschouwd.)
2. Aanwezigheid van een ernstige of onstabiele klinisch significante ziekte, waaronder lever-, nier-, gastro-enterologische, respiratoire, cardiovasculaire, endocrinologische, immunologische of auto-immuunziekte (bijv. multiple sclerose), hematologische of andere ernstige ziekte, die naar het oordeel van de onderzoeker slecht gecontroleerd of anderszins waarschijnlijk verslechteren, de veiligheid van de proefpersoon of het vermogen om het onderzoek te voltooien in gevaar brengen, of de interpretatie van de onderzoeksresultaten in gevaar brengen
3. Significante neurologische ziekte die het CZS aantast (anders dan PD) die, naar de mening van de onderzoeker, de motorische functie of het vermogen om het onderzoek te voltooien kan beïnvloeden, inclusief maar niet beperkt tot progressieve supranucleaire verlamming, meervoudige systeematrofie (MSA; inclusief MSA- P en MSA-C of andere MSA-terminologie: striatonigrale degeneratie, olivopontocerebellaire atrofie of autonoom falen), postencefalitisch parkinsonisme, metabole ziekten met tekenen en symptomen van Parkinson (bijv. ziekte van Wilson, blootstelling aan mangaan) of andere secundaire vormen van parkinsonisme, en ischemische of traumatische hersenletsel (inclusief meerdere episodes van hoofdtrauma of hoofdtrauma resulterend in langdurig bewustzijnsverlies binnen de 5 jaar voorafgaand aan screening of tussen screening en randomisatie)
4. Hersenen-MRI-scan die klinisch significant bewijs vertoont van kwaadaardige, ischemische, demyeliniserende, structurele of degeneratieve hersenziekte of bevindingen heeft die de veiligheid van LP in gevaar brengen
5. Heeft een operatie ondergaan voor de behandeling van PD (bijv. pallidotomie, diepe hersenstimulatie, foetale weefseltransplantatie) of heeft ooit een andere hersenoperatie ondergaan, zelfs voor niet-PD-aandoeningen
6. Voorgeschiedenis van epilepsie of convulsies, behalve febriele convulsies bij kinderen
7. Geschiedenis van voorbijgaande ischemische aanval of beroerte of onverklaarbaar bewustzijnsverlies binnen 1 jaar voorafgaand aan screening of tussen screening en randomisatie
8. Aanwezigheid van een psychiatrische stoornis volgens de criteria van de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th Edition (DSM-V; APA 2013) of symptoom als, naar het oordeel van de onderzoeker, de psychiatrische stoornis of het symptoom de interpretatie waarschijnlijk zal verwarren van de onderzoeksresultaten, de beoordeling van de motorische functie beïnvloeden, of het vermogen van de proefpersoon om het onderzoek te voltooien beïnvloeden
9. Een diagnose van een verstandelijke beperking (intellectuele ontwikkelingsstoornis) of mentale retardatie, of significante erfelijke cognitieve stoornissen
10. Suïcidaliteit, vertegenwoordigd door "ja" te antwoorden op vraag 4 of vraag 5 op de C SSRS, wat duidt op actieve suïcidale gedachten met enige intentie om te handelen, tijdens het leven van de proefpersoon, zoals beoordeeld bij screening, of tussen screening en randomisatie
11. Suïcidaal gedrag zodanig dat een bepaling van "ja" wordt gemaakt in de sectie Suïcidaal gedrag van de C SSRS voor "Werkelijke poging", "Onderbroken poging", "Afgebroken poging" of "Voorbereidende handelingen of gedrag" tijdens het leven van de proefpersoon, zoals beoordeeld bij screening, of tussen screening en randomisatie
12. Geschiedenis van alcohol- of drugsmisbruik of -afhankelijkheid (behalve nicotineafhankelijkheid), zoals gedefinieerd door de DSM-V, binnen 2 jaar voorafgaand aan screening of tussen screening en randomisatie
13. Binnen 1 jaar voorafgaand aan de screening, een van de volgende: myocardinfarct; ziekenhuisopname voor congestief hartfalen; ziekenhuisopname voor, of symptomen van onstabiele angina pectoris; onverklaarbare syncope
14. Matig of ernstig congestief hartfalen, of bekende ejectiefractie < 40%
15. Bekende significante structurele hartaandoening (bijv. significante klepaandoening, hypertrofische cardiomyopathie) die waarschijnlijk zal leiden tot een verslechtering van de hartfunctie in de loop van het onderzoek
16. Geschiedenis van kanker binnen 5 jaar voorafgaand aan screening of tussen screening en randomisatie, met uitzondering van niet-gemetastaseerd basaal- en/of plaveiselcelcarcinoom van de huid
17. Geschiedenis van allergie / overgevoeligheid voor immunisaties of immunoglobulinen
18. Elke omstandigheid die, naar de mening van de onderzoeker of medische monitor, de proefpersoon ongeschikt maakt voor het onderzoek
19. Vereist behandeling met een ander monoklonaal antilichaam
20. Gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel, apparaat of biologisch geneesmiddel binnen 3 maanden of 5 halfwaardetijden na die interventie (afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan de screening
21. Eerdere allogene beenmerg- of stamceltransplantatie
22. Gebruik van typische of atypische antipsychotica, of andere medicatie met dopamine-antagonistische eigenschappen (bijv. metoclopramide, domperidon), binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie
23. Gebruik van immunosuppressiva binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie. (Opmerking: inhalatiecorticosteroïden en topische corticosteroïden zijn toegestaan. Laaggedoseerde systemische corticosteroïden [< 10 mg per dag prednison of equivalent], voor auto-immuunziekten die als latent, in remissie of anderszins goed onder controle worden beschouwd, zijn toegestaan). Andere immunosuppressiva en biologische geneesmiddelen zijn gecontra-indiceerd.
24. Ontvangen niet-leukocyten-verarmde volbloedtransfusie binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening
25. Een in de handel verkrijgbaar vaccin ontvangen binnen 30 dagen voorafgaand aan randomisatie. (Opmerking: voor COVID-19-vaccins die door de FDA zijn goedgekeurd voor gebruik in noodgevallen, is dit tijdsbestek van toepassing vanaf de laatste vaccinatie of boosterdosis, afhankelijk van wat nodig is om de vaccinatie als voltooid te beschouwen in overeenstemming met de toepasselijke richtlijnen.)

26. Deelname aan een ander onderzoek naar:

    1. Actieve of passieve immunisatie tegen α-synucleïne voor PD, op elk moment voorafgaand aan screening, of
    2. Immunoglobuline G therapie binnen 6 maanden voor screening
27. Elke klinisch significante afwijking zoals vastgesteld door de onderzoeker bij screening of tussen screening en randomisatie bij lichamelijk onderzoek, vitale functies, ECG of klinische laboratoriumtestresultaten die de veiligheid van de proefpersoon of het vermogen om het onderzoek te voltooien in gevaar kunnen brengen of de interpretatie van de onderzoeksresultaten in gevaar kunnen brengen
28. Aanwezigheid van een van de volgende MRI-contra-indicaties: pacemaker; cardiale defibrillator; ruggenmerg- of vaguszenuwstimulator; aneurysma clip; kunstmatige hartklep; recente (binnen een jaar) coronaire of halsslagaderstent; oor implantaat; CSF-shunt; ander geïmplanteerd medisch hulpmiddel (bijv. insulinepomp); metalen fragmenten of vreemde voorwerpen in de ogen, huid of lichaam; claustrofobie die een contra-indicatie zou zijn voor een MRI-scan van de hersenen
29. MRI-bevindingen van de hersenen (of historische radiologische rapporten, indien beschikbaar) die bewijs tonen van een klinisch significante structurele hersenziekte die, naar de mening van de onderzoeker, een contra-indicatie vormt voor de uitvoering van LP
30. Elke spinale afwijking of andere aspecten (bijv. tatoeages) of andere klinische bevindingen (papiloedeem gezien met oftalmoscopie) die LP kunnen compliceren of contra-indiceren, zoals beoordeeld door de onderzoeker

31. Oogafwijkingen. Het volgende wordt als uitsluiting beschouwd:

    1. Aangeboren of verworven oogaandoeningen (primair of secundair) waarvan wordt aangenomen dat ze slecht onder controle zijn in de laatste 12 maanden voorafgaand aan de screening, met of zonder behandeling, of waarvan anderszins wordt verwacht dat ze leiden tot een significante verslechtering van de gezichtsscherpte in de volgende 6 maanden na randomisatie
    2. Specifieke oogaandoeningen:

    i. Huidige of vroegere voorgeschiedenis van ontsteking die het oogkanaal of de sclera aantast ii. Diabetische retinopathie iii. Neovasculaire of exsudatieve (natte) vorm van leeftijdsgebonden maculadegeneratie iv. Actieve centrale sereuze retinopathie (centrale sereuze chorioretinopathie) v. Proefpersonen met actieve auto-immuunziekte vi. Proefpersonen die immunosuppressiva gebruiken (anders dan lage doses systemische steroïden [< 10 mg prednison-equivalent per dag], voor auto-immuunziekte die wordt beschouwd als inactief, in remissie of anderszins goed onder controle). Andere immunosuppressiva zijn gecontra-indiceerd.

    vii. Volwassen staar (graad ≥ 4 volgens het Lens Opacities Classification System III) of cataract van lagere graad waarvan de onderzoekende oogarts anderszins meent dat dit een adequaat onderzoek van het oogkanaal of het posterieure oculaire segment belemmert. (Opmerking: eerdere staaroperaties of een leeftijdsgebonden cataract met bij de leeftijd passende lensvertroebeling en geen andere belangrijke geïdentificeerde secundaire oorzaken [bijv. diabetes, corticosteroïden, vitaminetekorten, trauma, bestraling of systemische vocht- en elektrolytenstoornissen] is niet noodzakelijkerwijs exclusief .)

32. Aspartaataminotransferase (AST)- of alanineaminotransferase (ALAT)-concentraties >1,5 × de bovengrens van normaal (ULN) bij screening, of tussen screening en baseline
33. Geschatte creatinineklaring < 50 ml/min of creatinine > 1,5 × ULN bij screening
34. Klinisch significante afwijkingen van de vitale functies bij de screening of op dag 1, gedefinieerd als (a) systolische bloeddruk ≥ 160 mmHg, (b) diastolische bloeddruk ≥ 90 mmHg (bloeddruk gemeten in rust; kan tot 3 keer worden herhaald), of (c) hartslag < 45 of > 100 slagen per minuut (in rust)

35. Klinisch significante afwijking in ECG-ritme, geleiding of morfologie bij screening of tussen screening en randomisatie, inclusief maar niet beperkt tot:

    • Klinisch significante PR (PQ) intervalverlenging (PR > 220 msec)
    • Intermitterend tweede- of derdegraads atrioventriculair (AV) blok (AV-blok II Mobitz Type I, Wenckebach, tijdens slaap of diepe rust is geen uitsluiting)
    • Bundeltakblok of intraventriculaire geleidingsvertraging met QRS-intervalduur ≥ 120 msec
    • Een Fridericia's gecorrigeerde QT (QTcF) intervalmeting > 470 msec, of een verkorte QTcF < 340 msec, bij screening of tussen screening en randomisatie; of een familiegeschiedenis van lang of kort QT-syndroom
36. Positieve serologische bevindingen voor antilichamen tegen het humaan immunodeficiëntievirus (hiv), hepatitis B-oppervlakteantigeen of hepatitis C-virusantilichamen, met relevante bevestigende tests uitgevoerd, indien van toepassing, in overeenstemming met de richtlijnen van de Centers for Disease Control and Prevention voor hiv en virale hepatitis
37. Huidige bloedstollings- of bloedingsstoornis, waaronder klinisch significante abnormale bevindingen in laboratoriumtests van stolling
38. Slechte veneuze toegang, zodat intraveneuze medicijntoediening of PK/veiligheidsbloedafname moeilijk zou zijn
39. Donatie van bloed of plasma binnen 2 maanden voorafgaand aan de screening en tot 2 maanden na het laatste controlebezoek
40. Een positief serumzwangerschapstestresultaat bij screening of voorafgaand aan randomisatie
41. Urine drugsscreening positief voor misbruik van drugs (behalve voor toegestane, voorgeschreven opiaten en/of benzodiazepinen). Een positieve test op cannabinoïden in de urine is uitgesloten, tenzij er een gedocumenteerde legitieme medische reden is voor het gebruik van cannabinoïden door de proefpersoon (bijv. chronische pijn) of de onderzoeker en de medische monitor overeenkomen dat de proefpersoon zich kan onthouden van gebruik gedurende de duur van het onderzoek.
42. Huidig ​​dienstverband bij de sponsor (AstraZeneca) of bij een contractonderzoeksorganisatie of klinische onderzoekslocatie die aan dit onderzoek deelneemt, of een familielid in de eerste graad van een werknemer van AstraZeneca of een werknemer bij een deelnemende contractonderzoeksorganisatie of klinische onderzoekslocatie