Multipel stigende dosisundersøgelse af MEDI1341 hos patienter med Parkinsons sygdom

Inklusionskriterier:

1. Forsøgspersoner skal være i alderen 40 til 85 år inklusive, på dagen for randomisering.
2. Opfyld kriterier for en diagnose af mild til moderat idiopatisk PD i henhold til det britiske Parkinsons Disease Society Brain Bank-kriterier (Hughes et al 1992)
3. PD bør være trin 1 til 3 ved at bruge Hoehn og Yahr-skalaen som modificeret (Goetz et al. 2004).
4. Forsøgspersoner, der fik medicin mod PD, skulle have været på et stabilt doseringsregime for deres medicin(er) i ≥ 1 måned før randomisering, uden forventning om behov for at ændre medicinen eller doseringsregimet under undersøgelsens varighed, bortset fra uforudsete omstændigheder. (For forsøgspersoner, der i øjeblikket ikke får medicin til behandling af PD, bør der ikke være nogen forventning om behov for at påbegynde disse i undersøgelsens varighed).
5. Forsøgspersonerne skal have en kropsvægt på 45 til 120 kg inklusive, og et kropsmasseindeks på 18 til 34 kg/m2, inklusive ved screening og ved check-in til den første infusion.
6. Emner kan være mænd eller kvinder. Kvindelige forsøgspersoner skal være i ikke-fertil alder (postmenopausale og/eller kirurgisk sterile.

7. Postmenopausale kvinder skal have haft ≥ 12 måneders spontan amenoré (med en follikelstimulerende hormon [FSH] koncentration ≥ 26 mIU/ml hos kvinder ≤ 60 år; kvinder > 60 år behøver ikke en FSH-test) og skal har haft et negativt resultat af serumgraviditetstest ved screening.

   Kirurgisk sterile kvinder er defineret som dem, der har fået foretaget en hysterektomi, bilateral ovariektomi (ooforektomi), salpingektomi eller bilateral tubal ligering. Kvinder, der er kirurgisk sterile, skal fremlægge dokumentation for indgrebet ved en operationsrapport, ultralyd eller anden verificerbar medicinsk dokumentation.

8. Mænd, der er biologisk i stand til at blive far til børn, skal acceptere og forpligte sig til at bruge en passende form for dobbeltbarriere prævention i hele behandlingsperioden og i 5 halveringstider (100 dage) efter den sidste administration af undersøgelsesintervention. En mandlig person anses for at være i stand til at blive far til børn, selvom hans seksuelle partner er steril eller bruger prævention.

   Mænd, der er biologisk i stand til at blive far til børn, skal også acceptere at afstå fra sæddonation i hele behandlingsperioden og i 5 halveringstider eller 90 dage (alt efter hvad der er længst) efter den sidste administration af undersøgelsesintervention.

9. Forsøgspersonerne skal efter investigators mening forstå undersøgelsens art og skal give underskrevet og dateret skriftligt informeret samtykke, før der gennemføres undersøgelsesrelaterede procedurer.
10. Forsøgspersoner skal efter investigators mening være i stand til at deltage i alle planlagte evalueringer, som sandsynligvis vil være kompatible og sandsynligvis gennemføre alle nødvendige tests, herunder magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) hjernescanninger og lumbale punkteringer (LP'er). (Bemærk: Investigatoren bør vurdere forsøgspersonens fysiske og funktionelle behov ved screening, da deltagelse i undersøgelsen kan være betinget af tilgængeligheden og viljen hos en pårørende til at deltage sammen med forsøgspersonen ved alle studiebesøg.)
11. Fagene skal kunne læse, skrive og tale flydende på engelsk og/eller spansk.
12. Forsøgspersonerne skal acceptere ikke at offentliggøre nogen personlige medicinske data relateret til undersøgelsen eller oplysninger relateret til undersøgelsen på nogen hjemmeside eller sociale medier (f.eks. Facebook, Twitter, Instagram osv.), før undersøgelsen er afsluttet.
13. Emner skal have en samlet MoCA-score på ≥ 24.

Ekskluderingskriterier:

1. Efter investigatorens opfattelse kompromitterer en nylig klinisk signifikant sygdom (andre end PD), infektion, medicinsk/kirurgisk indgreb eller betydelig traume inden for 30 dage før screening, eller mellem screening og randomisering, som sandsynligvis vil forværres, forsøgspersonens sikkerhed eller evne til at fuldføre undersøgelsen, eller kompromittere fortolkningen af ​​undersøgelsesresultaterne (Bemærk: en historie med coronavirus sygdom 2019 [COVID 19] infektion med uafklarede medicinske følgesygdomme vil blive betragtet som ekskluderende.)
2. Tilstedeværelse af en alvorlig eller ustabil klinisk signifikant sygdom, herunder lever-, nyre-, gastroenterologisk, respiratorisk, kardiovaskulær, endokrinologisk, immunologisk eller autoimmun sygdom (f.eks. multipel sklerose), hæmatologisk eller anden større sygdom, som efter investigatorens vurdering er dårligt kontrolleret eller på anden måde sandsynligvis forringet, kompromittere forsøgspersonens sikkerhed eller evne til at fuldføre undersøgelsen eller kompromittere fortolkningen af ​​undersøgelsesresultaterne
3. Betydelig neurologisk sygdom, der påvirker CNS (bortset fra PD), som efter investigatorens mening kan påvirke motorisk funktion eller evnen til at fuldføre undersøgelsen, herunder men ikke begrænset til progressiv supranukleær parese, multipel systematrofi (MSA; inklusive MSA- P og MSA-C eller anden MSA-terminologi: striatonigral degeneration, olivopontocerebellar atrofi eller autonom svigt), postencephalitisk parkinsonisme, metaboliske sygdomme med parkinsoniske tegn og symptomer (f.eks. Wilsons sygdom, manganeksponering) eller andre sekundære former for Parkinsonisme og iskæmisk eller traumatisk hjerneskade (herunder flere episoder med hovedtraume eller hovedtraume, der resulterer i langvarigt bevidsthedstab inden for de 5 år forud for screening eller mellem screening og randomisering)
4. Hjerne MR-scanning, der viser klinisk signifikante tegn på ondartet, iskæmisk, demyeliniserende, strukturel eller degenerativ hjernesygdom eller har fund, der kompromitterer sikkerheden af ​​LP
5. Har gennemgået en operation til behandling af PD (f.eks. pallidotomi, dyb hjernestimulering, føtal vævstransplantation) eller har gennemgået en anden hjernekirurgi på ethvert tidspunkt, selv for ikke-PD-tilstande
6. Anamnese med epilepsi eller krampeanfald, undtagen barndomsfeberkramper
7. Anamnese med forbigående iskæmisk anfald eller slagtilfælde eller ethvert uforklarligt tab af bevidsthed inden for 1 år før screening eller mellem screening og randomisering
8. Tilstedeværelse af enhver psykiatrisk lidelse i henhold til kriterierne i Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5. udgave (DSM-V; APA 2013) eller symptom, hvis den psykiatriske lidelse eller symptom efter efterforskerens vurdering sandsynligvis vil forvirre fortolkningen af undersøgelsesresultaterne, påvirke motorisk funktionsvurdering eller påvirke forsøgspersonens evne til at gennemføre undersøgelsen
9. En diagnose af intellektuelt handicap (intellektuel udviklingsforstyrrelse) eller mental retardering eller betydelig arvelig kognitiv svækkelse
10. Suicidalitet, repræsenteret ved at svare "ja" til spørgsmål 4 eller spørgsmål 5 om C SSRS, hvilket indikerer aktive selvmordstanker med enhver hensigt om at handle, i løbet af forsøgspersonens levetid, som vurderet ved screening, eller mellem screening og randomisering
11. Selvmordsadfærd, således at der træffes en beslutning om "ja" i afsnittet om selvmordsadfærd i C SSRS for "Faktisk forsøg", "Afbrudt forsøg", "Aborteret forsøg" eller "Forberedende handlinger eller adfærd" i løbet af forsøgspersonens levetid, som vurderet ved screening, eller mellem screening og randomisering
12. Anamnese med alkohol- eller stofmisbrug eller afhængighed (undtagen nikotinafhængighed), som defineret af DSM-V, inden for 2 år før screening eller mellem screening og randomisering
13. Inden for 1 år før screening, et af følgende: myokardieinfarkt; hospitalsindlæggelse for kongestiv hjertesvigt; hospitalsindlæggelse for eller symptomer på ustabil angina; uforklarlig synkope
14. Moderat eller svær kongestiv hjerteinsufficiens eller kendt ejektionsfraktion < 40 %
15. Kendt signifikant strukturel hjertesygdom (f.eks. signifikant klapsygdom, hypertrofisk kardiomyopati), som anses for sandsynligt at føre til en forringelse af hjertefunktionen i løbet af undersøgelsen
16. Anamnese med kræft inden for 5 år før screening eller mellem screening og randomisering, med undtagelse af ikke-metastatisk basal- og/eller pladecellekarcinom i huden
17. Anamnese med allergi/overfølsomhed over for immuniseringer eller immunglobuliner
18. Enhver tilstand, der efter investigatorens eller den medicinske monitors mening gør emnet uegnet til undersøgelsen
19. Kræver behandling med et andet monoklonalt antistof
20. Brug af ethvert forsøgslægemiddel, udstyr eller biologisk lægemiddel inden for 3 måneder eller 5 halveringstider efter denne intervention (alt efter hvad der er længst) før screening
21. Tidligere allogen knoglemarvs- eller stamcelletransplantation
22. Brug af typisk eller atypisk antipsykotisk medicin eller anden medicin med dopaminantagonistegenskaber (f.eks. metoclopramid, domperidon) inden for 6 måneder før randomisering
23. Brug af immunsuppressiv medicin inden for 6 måneder før randomisering. (Bemærk: Inhalerede og topiske kortikosteroider er tilladt. Lavdosis systemiske kortikosteroider [< 10 mg pr. dag prednison eller tilsvarende], til autoimmun sygdom, der anses for at være hvilende, i remission eller på anden måde velkontrolleret, er tilladt). Andre immunsuppressive lægemidler og biologiske lægemidler er kontraindiceret.
24. Modtog ikke-leukocyt-depleteret fuldblodstransfusion inden for 6 måneder før screening
25. Modtog enhver kommercielt tilgængelig vaccine inden for 30 dage før randomisering. (Bemærk: for COVID-19-vacciner, der er godkendt af FDA til brug i nødstilfælde, gælder denne tidsramme fra sidste vaccination eller boosterdosis, alt efter hvad der kræves for at betragte vaccination som fuldstændig i overensstemmelse med gældende vejledning.)

26. Deltagelse i en anden undersøgelse, der undersøger:

    1. Aktiv eller passiv immunisering mod α-synuclein for PD, på ethvert tidspunkt før screening, eller
    2. Immunoglobulin G-behandling inden for 6 måneder før screening
27. Enhver klinisk signifikant abnormitet som bestemt af investigator ved screening eller mellem screening og randomisering i fysisk undersøgelse, vitale tegn, EKG eller kliniske laboratorietestresultater, der kan kompromittere forsøgspersonens sikkerhed eller evne til at fuldføre undersøgelsen eller kompromittere fortolkningen af ​​undersøgelsesresultaterne
28. Tilstedeværelse af en eller flere af følgende MR-kontraindikationer: pacemaker; hjertedefibrillator; rygmarvs- eller vagusnervestimulator; aneurisme klip; kunstig hjerteklap; nylig (inden for et år) koronar- eller carotisstent; øreimplantat; CSF shunt; andet implanteret medicinsk udstyr (f.eks. insulinpumpe); metalfragmenter eller fremmedlegemer i øjnene, huden eller kroppen; klaustrofobi, der ville kontraindicere en MR-scanning af hjernen
29. Hjerne-MR-fund (eller historiske radiologiske rapporter, hvis de er tilgængelige), der viser tegn på klinisk signifikant strukturel hjernesygdom, som efter investigatorens mening kontraindikerer ydeevnen af ​​LP
30. Enhver spinal abnormitet eller andre aspekter (f.eks. tatoveringer) eller andre kliniske fund (papillødem set med oftalmoskopi), som kan komplicere eller kontraindicere LP, som vurderet af investigator

31. Oftalmiske abnormiteter. Følgende betragtes som ekskluderende:

    1. Medfødte eller erhvervede oftalmiske tilstande (primære eller sekundære), der anses for dårligt kontrollerede inden for de sidste 12 måneder før screening, med eller uden behandling, eller på anden måde forventes at føre til betydelig forringelse af synsstyrken i de næste 6 måneder efter randomisering
    2. Specifikke oftalmiske tilstande:

    jeg. Nuværende eller tidligere historie med betændelse, der påvirker uvealkanalen eller sclera ii. Diabetisk retinopati iii. Neovaskulær eller ekssudativ (våd) form for aldersrelateret makuladegeneration iv. Aktiv central serøs retinopati (central serøs chorioretinopati) v. Personer med aktiv autoimmun sygdom vi. Personer, der tager immunsuppressive lægemidler (bortset fra lave doser af systemiske steroider [< 10 mg pr. dag af prednisonækvivalent], for autoimmun sygdom, der anses for at være inaktiv, i remission eller på anden måde velkontrolleret). Andre immunsuppressive lægemidler er kontraindiceret.

    vii. Moden grå stær (grad ≥ 4 i henhold til Lens Opacities Classification System III) eller grå stær af lavere grad, som ellers vurderes af den undersøgende øjenlæge for at forhindre tilstrækkelig undersøgelse af uvealkanalen eller det bageste okulære segment. (Bemærk: Tidligere kataraktoperationer eller en aldersrelateret grå stær med alderssvarende linseopacificering og ingen andre vigtige identificerede sekundære årsager [f.eks. diabetes, kortikosteroider, vitaminmangel, traumer, stråling eller systemiske væske- og elektrolytforstyrrelser] er ikke nødvendigvis udelukkende .)

32. Aspartat aminotransferase (AST) eller alanin aminotransferase (ALT) koncentrationer >1,5 × den øvre grænse for normal (ULN) ved screening eller mellem screening og baseline
33. Estimeret kreatininclearance < 50 ml/min eller kreatinin > 1,5 × ULN ved screening
34. Klinisk signifikante vitale tegn abnormiteter ved screening eller på dag 1, defineret som (a) systolisk blodtryk ≥ 160 mmHg, (b) diastolisk blodtryk ≥ 90 mmHg (blodtryk vurderet i hvile; kan gentages op til 3 gange), eller (c) pulsfrekvens < 45 eller > 100 slag i minuttet (i hvile)

35. Klinisk signifikant abnormitet i EKG-rytme, ledning eller morfologi ved screening eller mellem screening og randomisering, herunder men ikke begrænset til:

    • Klinisk signifikant forlængelse af PR (PQ) interval (PR > 220 msek)
    • Intermitterende anden eller tredje grads atrioventrikulær (AV) blokering (AV blok II Mobitz Type I, Wenckebach, mens du sover eller i dyb hvile er ikke udelukkende)
    • Bundle grenblok eller intraventrikulær ledningsforsinkelse med QRS-intervalvarighed ≥ 120 msek.
    • En Fridericias korrigerede QT (QTcF) intervalmåling > 470 ms, eller en forkortet QTcF < 340 ms, ved screening eller mellem screening og randomisering; eller en familiehistorie med lang eller kort QT-syndrom
36. Positive serologiske fund for human immundefekt virus (HIV) antistoffer, hepatitis B overflade antigen eller hepatitis C virus antistoffer, med relevante bekræftende test udført, hvor det er relevant, i overensstemmelse med Centers for Disease Control and Prevention vejledning for HIV og viral hepatitis
37. Aktuel blodpropper eller blødningsforstyrrelse, inklusive klinisk signifikante abnorme fund i laboratorietest af koagulation
38. Dårlig venøs adgang, sådan at intravenøs medicinafgivelse eller PK/sikkerhedsblodprøvetagning ville være vanskelig
39. Donation af blod eller plasma inden for 2 måneder før screening og indtil 2 måneder efter det sidste opfølgningsbesøg
40. Et positivt serumgraviditetstestresultat ved screening eller før randomisering
41. Urinlægemiddelscreening positiv for et misbrugsstof (undtagen tilladte, ordinerede opiater og/eller benzodiazepiner). En urinmedicinsk screening, der er positiv for cannabinoider, er udelukkende, medmindre der er en dokumenteret legitim medicinsk årsag til forsøgspersonens cannabinoidbrug (f.eks. kroniske smerter), eller efterforskeren og den medicinske monitor er enige om, at forsøgspersonen kan afholde sig fra brug under undersøgelsens varighed.
42. Nuværende ansættelse af sponsoren (AstraZeneca) eller af en kontraktforskningsorganisation eller klinisk studiested, der deltager i denne undersøgelse, eller en førstegradsslægtning til en AstraZeneca-medarbejder eller af en medarbejder ved en deltagende kontraktforskningsorganisation eller klinisk undersøgelsessted