Studie med flere stigende doser av MEDI1341 hos pasienter med Parkinsons sykdom

Inklusjonskriterier:

1. Forsøkspersonene må være i alderen 40 til 85 år, inklusive, på randomiseringsdagen.
2. Oppfyll kriterier for en diagnose av mild til moderat idiopatisk PD i henhold til Storbritannias Parkinsons Disease Society Brain Bank-kriterier (Hughes et al 1992)
3. PD bør være trinn 1 til 3 ved å bruke Hoehn og Yahr-skalaen som modifisert (Goetz et al 2004).
4. Forsøkspersoner som får medisiner for PD skulle ha vært på et stabilt doseringsregime for medisin(er) i ≥ 1 måned før randomisering, uten forventning om behov for å endre medisiner eller doseringsregime under studiens varighet, med unntak av uforutsette omstendigheter. (For forsøkspersoner som for tiden ikke får medisiner for å behandle PD, bør det ikke være noen forventning om behov for å starte disse i løpet av studien).
5. Forsøkspersonene må ha en kroppsvekt på 45 til 120 kg inklusive, og en kroppsmasseindeks på 18 til 34 kg/m2, inkludert ved screening og ved innsjekking for første infusjon.
6. Forsøkspersonene kan være menn eller kvinner. Kvinnelige forsøkspersoner må ha ikke-fertil alder (postmenopausale og/eller kirurgisk sterile.

7. Postmenopausale kvinner må ha hatt ≥ 12 måneder med spontan amenoré (med en follikkelstimulerende hormon [FSH] konsentrasjon ≥ 26 mIU/ml hos kvinner ≤ 60 år; kvinner > 60 år trenger ikke en FSH-test) og må har hatt negativt resultat på serumgraviditetstest ved screening.

   Kirurgisk sterile kvinner er definert som de som har hatt en hysterektomi, bilateral ovariektomi (ooforektomi), salpingektomi eller bilateral tubal ligering. Kvinner som er kirurgisk sterile må dokumentere inngrepet ved operasjonsrapport, ultralyd eller annen etterprøvbar medisinsk dokumentasjon.

8. Menn som er biologisk i stand til å bli far til barn, må samtykke og forplikte seg til å bruke en adekvat form for dobbelbarriere prevensjon i løpet av behandlingsperioden og i 5 halveringstider (100 dager) etter siste administrasjon av studieintervensjon. En mannlig subjekt anses i stand til å bli far til barn selv om hans seksuelle partner er steril eller bruker prevensjonsmidler.

   Menn som er biologisk i stand til å bli far til barn, må også samtykke i å avstå fra sæddonasjon i løpet av behandlingsperioden og i 5 halveringstider eller 90 dager (det som er lengst) etter siste administrasjon av studieintervensjon.

9. Forsøkspersonene må etter etterforskerens mening forstå studiens natur og må gi signert og datert skriftlig informert samtykke før gjennomføring av studierelaterte prosedyrer.
10. Forsøkspersonene må, etter etterforskerens oppfatning, kunne delta i alle planlagte evalueringer, sannsynligvis være kompatible, og sannsynligvis fullføre alle nødvendige tester, inkludert magnetisk resonansavbildning (MRI) hjerneskanninger og lumbale punkteringer (LP-er). (Merk: Utforskeren bør vurdere de fysiske og funksjonelle behovene til forsøkspersonen ved screening, da deltakelse i studien kan være betinget av tilgjengeligheten og viljen til en omsorgsperson til å delta sammen med forsøkspersonen ved alle studiebesøk.)
11. Fagene må kunne lese, skrive og snakke flytende på engelsk og/eller spansk.
12. Forsøkspersonene må samtykke i å ikke legge ut noen personlige medisinske data relatert til studien eller informasjon relatert til studien på noen nettsider eller sosiale medier (f.eks. Facebook, Twitter, Instagram, osv.) før studien er fullført.
13. Emner må ha en MoCA totalscore på ≥ 24.

Ekskluderingskriterier:

1. Etter etterforskerens oppfatning vil en nylig klinisk signifikant sykdom (annet enn PD), infeksjon, medisinsk/kirurgisk prosedyre eller betydelig traume innen 30 dager før screening, eller mellom screening og randomisering, som sannsynligvis vil forverres, kompromittere forsøkspersonens sikkerhet eller evne til å fullføre studien, eller kompromittere tolkningen av studieresultatene (Merk: en historie med koronavirussykdom 2019 [COVID 19]-infeksjon med uløste medisinske følgetilstander vil bli ansett som ekskluderende.)
2. Tilstedeværelse av en alvorlig eller ustabil klinisk signifikant sykdom, inkludert lever-, nyre-, gastroenterologisk, respiratorisk, kardiovaskulær, endokrinologisk, immunologisk eller autoimmun sykdom (f.eks. multippel sklerose), hematologisk eller annen alvorlig sykdom, som etter etterforskerens vurdering er dårlig kontrollert eller på annen måte sannsynlig å forverres, kompromittere forsøkspersonens sikkerhet eller evne til å fullføre studien, eller kompromittere tolkningen av studieresultatene
3. Betydelig nevrologisk sykdom som påvirker sentralnervesystemet (annet enn PD) som, etter utforskerens mening, kan påvirke motorisk funksjon eller evnen til å fullføre studien, inkludert men ikke begrenset til progressiv supranukleær parese, multippel systematrofi (MSA; inkludert MSA- P og MSA-C eller annen MSA-terminologi: striatonigral degenerasjon, olivopontocerebellar atrofi eller autonom svikt), postencefalittisk parkinsonisme, metabolske sykdommer med parkinsoniske tegn og symptomer (f.eks. Wilson sykdom, manganeksponering) eller andre sekundære former for parkinsonisme, og iskemisk eller traumatisk hjerneskade (inkludert flere episoder med hodetraumer eller hodetraumer som resulterer i langvarig bevissthetstap innen 5 år før screening eller mellom screening og randomisering)
4. Hjerne MR-skanning som viser klinisk signifikante bevis på ondartet, iskemisk, demyeliniserende, strukturell eller degenerativ hjernesykdom eller har funn som kompromitterer sikkerheten til LP
5. Har gjennomgått kirurgi for behandling av PD (f.eks. pallidotomi, dyp hjernestimulering, føtalvevstransplantasjon) eller har gjennomgått en annen hjernekirurgi til enhver tid, selv for ikke-PD-tilstander
6. Anamnese med epilepsi eller anfall, unntatt feberkramper i barndommen
7. Anamnese med forbigående iskemisk anfall eller hjerneslag eller uforklarlig bevissthetstap innen 1 år før screening eller mellom screening og randomisering
8. Tilstedeværelse av enhver psykiatrisk lidelse i henhold til kriteriene i Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5. utgave (DSM-V; APA 2013) eller symptom dersom etterforskerens vurdering er sannsynlig at den psykiatriske lidelsen eller symptomet vil forvirre tolkningen av studieresultatene, påvirke motorisk funksjonsvurdering, eller påvirke forsøkspersonens evne til å fullføre studien
9. En diagnose av intellektuell funksjonshemming (intellektuell utviklingsforstyrrelse) eller mental retardasjon, eller betydelig arvelig kognitiv svikt
10. Suicidalitet, representert ved å svare "ja" på spørsmål 4 eller spørsmål 5 på C SSRS, som indikerer aktive selvmordstanker med enhver intensjon om å handle, i løpet av forsøkspersonens levetid, som vurdert ved screening, eller mellom screening og randomisering
11. Suicidal atferd slik at en avgjørelse på "ja" blir tatt på selvmordsatferdsdelen av C SSRS for "Faktisk forsøk", "Avbrutt forsøk", "Abortert forsøk" eller "Forberedende handlinger eller oppførsel," i løpet av forsøkspersonens levetid, som vurdert ved screening, eller mellom screening og randomisering
12. Historie med alkohol- eller narkotikamisbruk eller avhengighet (unntatt nikotinavhengighet), som definert av DSM-V, innen 2 år før screening eller mellom screening og randomisering
13. Innen 1 år før screening, noe av følgende: hjerteinfarkt; sykehusinnleggelse for kongestiv hjertesvikt; sykehusinnleggelse for, eller symptomer på ustabil angina; uforklarlig synkope
14. Moderat eller alvorlig kongestiv hjertesvikt, eller kjent ejeksjonsfraksjon < 40 %
15. Kjent signifikant strukturell hjertesykdom (f.eks. signifikant klaffesykdom, hypertrofisk kardiomyopati) som anses sannsynlig å føre til en forverring av hjertefunksjonen i løpet av studien
16. Anamnese med kreft innen 5 år før screening eller mellom screening og randomisering, med unntak av ikke-metastatisk basal- og/eller plateepitelkarsinom i huden
17. Anamnese med allergi/overfølsomhet overfor immuniseringer eller immunglobuliner
18. Enhver tilstand som, etter etterforskerens eller den medisinske monitorens oppfatning, gjør forsøkspersonen uegnet for studien
19. Krever behandling med et annet monoklonalt antistoff
20. Bruk av undersøkelsesmedisiner, utstyr eller biologiske legemidler innen 3 måneder eller 5 halveringstider etter den intervensjonen (det som er lengst) før screening
21. Tidligere allogen benmargs- eller stamcelletransplantasjon
22. Bruk av typisk eller atypisk antipsykotisk medisin, eller annen medisin med dopaminantagonistegenskaper (f.eks. metoklopramid, domperidon), innen 6 måneder før randomisering
23. Bruk av immunsuppressiv medisin innen 6 måneder før randomisering. (Merk: Inhalerte og aktuelle kortikosteroider er tillatt. Lavdose systemiske kortikosteroider [< 10 mg per dag prednison eller tilsvarende], for autoimmun sykdom som anses å være i ro, i remisjon eller på annen måte godt kontrollert er tillatt). Andre immundempende legemidler og biologiske legemidler er kontraindisert.
24. Mottok fullblodstransfusjon uten leukocytter innen 6 måneder før screening
25. Mottok enhver kommersielt tilgjengelig vaksine innen 30 dager før randomisering. (Merk: for COVID-19-vaksiner autorisert av FDA for nødbruk, gjelder denne tidsrammen fra siste vaksinasjon eller boosterdose, avhengig av hva som kreves for å vurdere vaksinasjonen som fullført i tråd med gjeldende veiledning.)

26. Deltakelse i en annen studie som undersøker:

    1. Aktiv eller passiv immunisering mot α-synuklein for PD, når som helst før screening, eller
    2. Immunoglobulin G-behandling innen 6 måneder før screening
27. Enhver klinisk signifikant abnormitet som bestemt av etterforsker ved screening eller mellom screening og randomisering i fysisk undersøkelse, vitale tegn, EKG eller kliniske laboratorietestresultater som kan kompromittere forsøkspersonens sikkerhet eller evne til å fullføre studien eller kompromittere tolkningen av studieresultatene
28. Tilstedeværelse av noen av følgende MR-kontraindikasjoner: pacemaker; hjertedefibrillator; ryggmargs- eller vagusnervestimulator; aneurisme klipp; kunstig hjerteklaff; nylig (innen ett år) koronar- eller carotisstent; øreimplantat; CSF shunt; annet implantert medisinsk utstyr (f.eks. insulinpumpe); metallfragmenter eller fremmedlegemer i øynene, huden eller kroppen; klaustrofobi som vil kontraindisere en MR-skanning av hjernen
29. Hjerne MR-funn (eller historiske røntgenrapporter, hvis tilgjengelig) som viser bevis på klinisk signifikant strukturell hjernesykdom som, etter etterforskerens oppfatning, kontraindikerer ytelsen til LP
30. Enhver ryggradsavvik eller andre aspekter (f.eks. tatoveringer) eller andre kliniske funn (papillødem sett med oftalmoskopi) som kan komplisere eller kontraindisere LP, som bedømt av etterforskeren

31. Oftalmiske abnormiteter. Følgende anses som ekskluderende:

    1. Medfødte eller ervervede oftalmiske tilstander (primær eller sekundær) som anses som dårlig kontrollert i løpet av de siste 12 månedene før screening, med eller uten behandling, eller som på annen måte forventes å føre til betydelig forverring av synsskarphet i løpet av de neste 6 månedene etter randomisering
    2. Spesifikke oftalmiske tilstander:

    Jeg. Nåværende eller tidligere historie med betennelse som påvirker uvealkanalen eller sclera ii. Diabetisk retinopati iii. Neovaskulær eller eksudativ (våt) form for aldersrelatert makuladegenerasjon iv. Aktiv sentral serøs retinopati (sentral serøs chorioretinopati) v. Personer med aktiv autoimmun sykdom vi. Personer som tar immunsuppressive legemidler (annet enn lave doser systemiske steroider [< 10 mg per dag med prednisonekvivalent], for autoimmun sykdom som anses å være inaktiv, i remisjon eller på annen måte godt kontrollert). Andre immundempende legemidler er kontraindisert.

    vii. Moden grå stær (grad ≥ 4 i henhold til Lens Opacities Classification System III) eller grå stær av lavere grad som ellers vurderes av den undersøkende øyelegen for å forhindre adekvat undersøkelse av uvealkanalen eller det bakre okulære segmentet. (Merk: Tidligere kataraktkirurgi eller en aldersrelatert grå stær med alderstilpasset linseopacifisering og ingen andre viktige identifiserte sekundære årsaker [f.eks. diabetes, kortikosteroider, vitaminmangel, traumer, stråling eller systemiske væske- og elektrolyttforstyrrelser] er ikke nødvendigvis ekskluderende .)

32. Konsentrasjoner av aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT) >1,5 × øvre normalgrense (ULN) ved screening, eller mellom screening og baseline
33. Estimert kreatininclearance < 50 ml/min eller kreatinin > 1,5 × ULN ved screening
34. Klinisk signifikante vitale tegnavvik ved screening eller på dag 1, definert som (a) systolisk blodtrykk ≥ 160 mmHg, (b) diastolisk blodtrykk ≥ 90 mmHg (blodtrykk vurdert i hvile; kan gjentas opptil 3 ganger), eller (c) pulsfrekvens < 45 eller > 100 slag per minutt (i hvile)

35. Klinisk signifikant abnormitet i EKG-rytme, ledning eller morfologi ved screening eller mellom screening og randomisering, inkludert men ikke begrenset til:

    • Klinisk signifikant PR (PQ) intervallforlengelse (PR > 220 msek)
    • Intermitterende andre eller tredje grads atrioventrikulær (AV) blokkering (AV-blokk II Mobitz Type I, Wenckebach, mens du sover eller i dyp hvile er ikke utelukkende)
    • Buntgrenblokk eller intraventrikulær ledningsforsinkelse med QRS-intervallvarighet ≥ 120 msek.
    • En Fridericias korrigerte QT (QTcF) intervallmåling > 470 ms, eller en forkortet QTcF < 340 ms, ved screening eller mellom screening og randomisering; eller en familiehistorie med langt eller kort QT-syndrom
36. Positive serologiske funn for humant immunsviktvirus (HIV) antistoffer, hepatitt B overflateantigen eller hepatitt C virus antistoffer, med relevante bekreftende tester utført, der det er aktuelt, i samsvar med Centers for Disease Control and Prevention veiledning for HIV og viral hepatitt
37. Nåværende blodpropp eller blødningsforstyrrelse, inkludert klinisk signifikante unormale funn i laboratorietester av koagulasjon
38. Dårlig venøs tilgang, slik at intravenøs medikamentlevering eller PK/sikkerhets blodprøvetaking ville være vanskelig
39. Donasjon av blod eller plasma innen 2 måneder før screening og inntil 2 måneder etter siste oppfølgingsbesøk
40. Et positivt serumgraviditetstestresultat ved screening eller før randomisering
41. Urinlegemiddel screener positivt for et misbruksmiddel (bortsett fra tillatte, foreskrevne opiater og/eller benzodiazepiner). En urinmedisinskjerning som er positiv for cannabinoider er ekskluderende med mindre det er en dokumentert legitim medisinsk årsak til forsøkspersonens cannabinoidbruk (f.eks. kroniske smerter) eller etterforskeren og medisinsk overvåker er enige om at forsøkspersonen kan avstå fra bruk i løpet av studien.
42. Nåværende ansettelse av sponsoren (AstraZeneca) eller av en kontraktsforskningsorganisasjon eller klinisk studiested som deltar i denne studien, eller en førstegradsslektning til en AstraZeneca-ansatt eller av en ansatt ved en deltakende kontraktsforskningsorganisasjon eller klinisk studiested