Studio a dose crescente multipla di MEDI1341 in pazienti con malattia di Parkinson

Criterio di inclusione:

1. I soggetti devono avere un'età compresa tra 40 e 85 anni inclusi il giorno della randomizzazione.
2. Soddisfare i criteri per una diagnosi di PD idiopatico da lieve a moderato secondo i criteri della Brain Bank della Parkinson's Disease Society del Regno Unito (Hughes et al 1992)
3. La PD dovrebbe essere di stadio da 1 a 3 utilizzando la scala di Hoehn e Yahr modificata (Goetz et al 2004).
4. I soggetti che ricevono farmaci per la malattia di Parkinson avrebbero dovuto seguire un regime di dosaggio stabile dei loro farmaci per ≥ 1 mese prima della randomizzazione, senza aspettarsi la necessità di modificare i farmaci o il regime di dosaggio per la durata dello studio, salvo circostanze impreviste. (Per i soggetti che attualmente non stanno ricevendo farmaci per il trattamento del morbo di Parkinson, non ci si dovrebbe aspettare la necessità di iniziarli per la durata dello studio).
5. I soggetti devono avere un peso corporeo compreso tra 45 e 120 kg inclusi e un indice di massa corporea compreso tra 18 e 34 kg/m2 inclusi allo screening e al check-in per la prima infusione.
6. I soggetti possono essere maschi o femmine. I soggetti di sesso femminile non devono essere potenzialmente fertili (in postmenopausa e/o chirurgicamente sterili.

7. Le donne in postmenopausa devono aver avuto ≥ 12 mesi di amenorrea spontanea (con una concentrazione di ormone follicolo-stimolante [FSH] ≥ 26 mIU/mL nelle donne ≤ 60 anni; le donne > 60 anni non richiedono un test FSH) e devono hanno avuto un risultato negativo del test di gravidanza su siero allo screening.

   Le donne chirurgicamente sterili sono definite come quelle che hanno subito un'isterectomia, ovariectomia bilaterale (ooforectomia), salpingectomia o legatura bilaterale delle tube. Le donne chirurgicamente sterili devono fornire la documentazione della procedura mediante referto operatorio, ecografia o altra documentazione medica verificabile.

8. Gli uomini che sono biologicamente capaci di generare figli devono accettare e impegnarsi a utilizzare una forma adeguata di contraccezione a doppia barriera per la durata del periodo di trattamento e per 5 emivite (100 giorni) dopo l'ultima somministrazione dell'intervento in studio. Un soggetto maschio è considerato capace di procreare anche se il suo partner sessuale è sterile o utilizza contraccettivi.

   Gli uomini che sono biologicamente in grado di generare figli devono anche accettare di astenersi dalla donazione di sperma per la durata del periodo di trattamento e per 5 emivite o 90 giorni (qualunque sia il più lungo) dopo l'ultima somministrazione dell'intervento dello studio.

9. I soggetti devono, secondo l'opinione dello sperimentatore, comprendere la natura dello studio e devono fornire un consenso informato scritto firmato e datato prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio.
10. I soggetti devono, secondo l'opinione dello sperimentatore, essere in grado di partecipare a tutte le valutazioni programmate, probabilmente essere conformi e probabilmente completare tutti i test richiesti, comprese le scansioni cerebrali con risonanza magnetica (MRI) e le punture lombari (LP). (Nota: lo sperimentatore deve valutare le esigenze fisiche e funzionali del soggetto durante lo screening, poiché la partecipazione allo studio può dipendere dalla disponibilità e dalla disponibilità di un caregiver a partecipare con il soggetto a tutte le visite dello studio.)
11. I soggetti devono essere in grado di leggere, scrivere e parlare fluentemente in inglese e/o spagnolo.
12. I soggetti devono accettare di non pubblicare dati medici personali relativi allo studio o informazioni relative allo studio su qualsiasi sito Web o sito di social media (ad es. Facebook, Twitter, Instagram, ecc.) fino al completamento dello studio.
13. I soggetti devono avere un punteggio totale MoCA ≥ 24.

Criteri di esclusione:

1. Secondo il parere dello sperimentatore, una recente malattia clinicamente significativa (diversa dalla malattia di Parkinson), un'infezione, una procedura medico/chirurgica o un trauma significativo entro 30 giorni prima dello screening, o tra lo screening e la randomizzazione, che è probabile che si deteriori, comprometta la salute del soggetto sicurezza o capacità di completare lo studio o compromettere l'interpretazione dei risultati dello studio (Nota: una storia di infezione da coronavirus 2019 [COVID 19] con sequele mediche irrisolte sarebbe considerata di esclusione.)
2. Presenza di una malattia clinicamente significativa grave o instabile, incluse malattie epatiche, renali, gastroenterologiche, respiratorie, cardiovascolari, endocrinologiche, immunologiche o autoimmuni (ad es., sclerosi multipla), ematologiche o altre malattie importanti, che, a giudizio dello sperimentatore, è scarsamente controllato o altrimenti suscettibile di deteriorarsi, compromettere la sicurezza o la capacità del soggetto di completare lo studio o compromettere l'interpretazione dei risultati dello studio
3. Malattia neurologica significativa che colpisce il sistema nervoso centrale (diversa dalla MP) che, a parere dello sperimentatore, può influenzare la funzione motoria o la capacità di completare lo studio, inclusa ma non limitata a paralisi sopranucleare progressiva, atrofia multisistemica (MSA; inclusa MSA- P e MSA-C o altra terminologia MSA: degenerazione striatonigrale, atrofia olivopontocerebellare o insufficienza autonomica), parkinsonismo postencefalitico, malattie metaboliche con segni e sintomi parkinsoniani (p. lesione cerebrale (inclusi episodi multipli di trauma cranico o trauma cranico con conseguente perdita di coscienza prolungata nei 5 anni precedenti lo screening o tra lo screening e la randomizzazione)
4. Scansione MRI cerebrale che mostra evidenza clinicamente significativa di malattia cerebrale maligna, ischemica, demielinizzante, strutturale o degenerativa o presenta reperti che compromettono la sicurezza della LP
5. Ha subito un intervento chirurgico per il trattamento del PD (p. es., pallidotomia, stimolazione cerebrale profonda, trapianto di tessuto fetale) o ha subito qualsiasi altro intervento chirurgico al cervello in qualsiasi momento, anche per condizioni non PD
6. Storia di epilessia o convulsioni, eccetto convulsioni febbrili infantili
7. Anamnesi di attacco ischemico transitorio o ictus o qualsiasi perdita di coscienza inspiegabile entro 1 anno prima dello screening o tra lo screening e la randomizzazione
8. Presenza di qualsiasi disturbo psichiatrico secondo i criteri del Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali, 5a edizione (DSM-V; APA 2013) o sintomo se, a giudizio dell'investigatore, il disturbo psichiatrico o il sintomo può confondere l'interpretazione dei risultati dello studio, influenzare la valutazione della funzione motoria o influenzare la capacità del soggetto di completare lo studio
9. Una diagnosi di disabilità intellettiva (disturbo dello sviluppo intellettivo) o ritardo mentale o significativo deterioramento cognitivo ereditario
10. Suicidalità, rappresentata dalla risposta "sì" alla domanda 4 o alla domanda 5 sul C SSRS, che indica ideazione suicidaria attiva con qualsiasi intenzione di agire, durante la vita del soggetto, come valutato allo screening, o tra lo screening e la randomizzazione
11. Comportamento suicidario tale per cui nella sezione Comportamento suicidario del C SSRS viene effettuata una determinazione di "sì" per "tentativo effettivo", "tentativo interrotto", "tentativo interrotto" o "atti o comportamento preparatorio", durante la vita del soggetto, come valutato allo screening o tra lo screening e la randomizzazione
12. Storia di abuso o dipendenza da alcol o droghe (ad eccezione della dipendenza da nicotina), come definito dal DSM-V, nei 2 anni precedenti lo screening o tra lo screening e la randomizzazione
13. Entro 1 anno prima dello screening, uno qualsiasi dei seguenti: infarto del miocardio; ricovero per insufficienza cardiaca congestizia; ricovero per o sintomi di angina instabile; sincope inspiegabile
14. Insufficienza cardiaca congestizia moderata o grave o frazione di eiezione nota < 40%
15. Cardiopatia strutturale significativa nota (p. es., malattia valvolare significativa, cardiomiopatia ipertrofica) che si ritiene possa portare a un deterioramento della funzione cardiaca nel corso dello studio
16. Anamnesi di cancro nei 5 anni precedenti lo screening o tra lo screening e la randomizzazione, ad eccezione del carcinoma a cellule basali e/o a cellule squamose non metastatico della pelle
17. Storia di allergia/ipersensibilità alle vaccinazioni o alle immunoglobuline
18. Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore o del supervisore medico, renda il soggetto inadatto allo studio
19. Richiede il trattamento con un altro anticorpo monoclonale
20. Uso di qualsiasi medicinale sperimentale, dispositivo o biologico entro 3 mesi o 5 emivite di tale intervento (qualunque sia più lungo) prima dello screening
21. Pregresso trapianto allogenico di midollo osseo o cellule staminali
22. Uso di farmaci antipsicotici tipici o atipici o altri farmaci con proprietà antagoniste della dopamina (p. es., metoclopramide, domperidone), nei 6 mesi precedenti la randomizzazione
23. Uso di farmaci immunosoppressivi entro 6 mesi prima della randomizzazione. (Nota: sono consentiti corticosteroidi per via inalatoria e topici. Sono consentiti corticosteroidi sistemici a basso dosaggio [<10 mg al giorno di prednisone o equivalente], per malattie autoimmuni considerate quiescenti, in remissione o altrimenti ben controllate). Altri farmaci immunosoppressori e biologici sono controindicati.
24. - Ha ricevuto trasfusioni di sangue intero non impoverito di leucociti entro 6 mesi prima dello screening
25. - Ricevuto qualsiasi vaccino disponibile in commercio entro 30 giorni prima della randomizzazione. (Nota: per i vaccini COVID-19 autorizzati dalla FDA per uso di emergenza, questo lasso di tempo si applica dall'ultima vaccinazione o dose di richiamo, a seconda di quale sia richiesta per considerare la vaccinazione completa in linea con le linee guida applicabili.)

26. Partecipazione a un altro studio che indaga:

    1. Immunizzazione attiva o passiva contro l'αsinucleina per PD, in qualsiasi momento prima dello screening, o
    2. Terapia con immunoglobulina G entro 6 mesi prima dello screening
27. Qualsiasi anomalia clinicamente significativa determinata dallo sperimentatore durante lo screening o tra lo screening e la randomizzazione nell'esame obiettivo, nei segni vitali, nell'ECG o nei risultati dei test clinici di laboratorio che possono compromettere la sicurezza o la capacità del soggetto di completare lo studio o compromettere l'interpretazione dei risultati dello studio
28. Presenza di una qualsiasi delle seguenti controindicazioni alla risonanza magnetica: pacemaker; defibrillatore cardiaco; stimolatore del midollo spinale o del nervo vago; clip per aneurisma; valvola cardiaca artificiale; recente (entro un anno) stent coronarico o carotideo; impianto auricolare; shunt CSF; altro dispositivo medico impiantato (ad es. pompa per insulina); frammenti di metallo o oggetti estranei negli occhi, nella pelle o nel corpo; claustrofobia che controindica una risonanza magnetica cerebrale
29. Risultati della risonanza magnetica cerebrale (o rapporti radiologici storici, se disponibili) che mostrano evidenza di malattia cerebrale strutturale clinicamente significativa che, secondo l'opinione dello sperimentatore, controindica l'esecuzione di LP
30. Qualsiasi anomalia spinale o altri aspetti (p. es., tatuaggi) o altri reperti clinici (papilledema osservato con oftalmoscopia) che possono complicare o controindicare la LP, a giudizio dello sperimentatore

31. Anomalie oftalmiche. Sono considerati esclusi:

    1. Condizioni oftalmiche congenite o acquisite (primarie o secondarie) che sono considerate scarsamente controllate negli ultimi 12 mesi prima dello screening, con o senza trattamento, o che altrimenti potrebbero portare a un significativo deterioramento dell'acuità visiva nei successivi 6 mesi dopo la randomizzazione
    2. Condizioni oftalmiche specifiche:

    io. Anamnesi attuale o passata di infiammazione a carico del tratto uveale o della sclera ii. Retinopatia diabetica iii. Forma neovascolare o essudativa (umida) di degenerazione maculare senile iv. Retinopatia sierosa centrale attiva (corioretinopatia sierosa centrale) v. Soggetti con malattia autoimmune attiva vi. Soggetti che assumono farmaci immunosoppressori (diversi da basse dosi di steroidi sistemici [<10 mg al giorno di prednisone equivalente], per malattie autoimmuni considerate inattive, in remissione o altrimenti ben controllate). Altri farmaci immunosoppressori sono controindicati.

    vii. Cataratte mature (grado ≥ 4 secondo il sistema di classificazione delle opacità del cristallino III) o cataratte di grado inferiore che sono altrimenti considerate dall'oftalmologo esaminatore per impedire un esame adeguato del tratto uveale o del segmento oculare posteriore. (Nota: un precedente intervento di cataratta o una cataratta correlata all'età con opacizzazione del cristallino adeguata all'età e nessun'altra importante causa secondaria identificata [p. .)

32. Concentrazioni di aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) >1,5 × il limite superiore della norma (ULN) allo screening o tra lo screening e il basale
33. Clearance stimata della creatinina < 50 ml/min o creatinina > 1,5 × ULN allo screening
34. Anomalie dei segni vitali clinicamente significative allo screening o al Giorno 1, definite come (a) pressione arteriosa sistolica ≥ 160 mmHg, (b) pressione arteriosa diastolica ≥ 90 mmHg (pressione arteriosa valutata a riposo; può essere ripetuta fino a 3 volte), o (c) frequenza cardiaca < 45 o > 100 battiti al minuto (a riposo)

35. Anomalia clinicamente significativa nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG allo screening o tra lo screening e la randomizzazione, inclusi ma non limitati a:

    • Prolungamento dell'intervallo PR (PQ) clinicamente significativo (PR > 220 msec)
    • Blocco atrioventricolare (AV) intermittente di secondo o terzo grado (blocco AV II Mobitz Tipo I, Wenckebach, durante il sonno o il riposo profondo non è escluso)
    • Blocco di branca o ritardo di conduzione intraventricolare con durata dell'intervallo QRS ≥ 120 msec
    • Una misurazione dell'intervallo QT corretto di Fridericia (QTcF) > 470 msec, o un QTcF ridotto < 340 msec, allo screening o tra lo screening e la randomizzazione; o una storia familiare di sindrome del QT lungo o corto
36. Risultati sierologici positivi per anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV), antigene di superficie dell'epatite B o anticorpi del virus dell'epatite C, con test di conferma pertinenti condotti, ove applicabile, in conformità con le linee guida dei Centers for Disease Control and Prevention per l'HIV e l'epatite virale
37. Disturbo attuale della coagulazione del sangue o della coagulazione, inclusi risultati anormali clinicamente significativi nei test di laboratorio della coagulazione
38. Scarso accesso venoso, tale da rendere difficile la somministrazione di farmaci per via endovenosa o il prelievo di sangue PK/di sicurezza
39. Donazione di sangue o plasma entro 2 mesi prima dello screening e fino a 2 mesi dopo la visita di follow-up finale
40. Un risultato positivo del test di gravidanza su siero allo screening o prima della randomizzazione
41. Screening farmacologico nelle urine positivo per una droga di abuso (ad eccezione degli oppiacei e/o delle benzodiazepine consentiti e prescritti). Uno screening farmacologico delle urine positivo per i cannabinoidi è esclusivo a meno che non vi sia un motivo medico legittimo documentato per l'uso di cannabinoidi da parte del soggetto (ad esempio, dolore cronico) o lo sperimentatore e il monitor medico concordino che il soggetto può astenersi dall'uso per la durata dello studio.
42. Occupazione attuale da parte dello sponsor (AstraZeneca) o di un'organizzazione di ricerca a contratto o di un sito di studio clinico che partecipa a questo studio, o di un parente di primo grado di un dipendente di AstraZeneca o di un dipendente di un'organizzazione di ricerca a contratto o di un sito di studio clinico partecipante