Studie mit mehreren aufsteigenden Dosen von MEDI1341 bei Patienten mit Parkinson-Krankheit

Einschlusskriterien:

1. Die Probanden müssen am Tag der Randomisierung 40 bis einschließlich 85 Jahre alt sein.
2. Erfüllung der Kriterien für eine Diagnose einer leichten bis mittelschweren idiopathischen Parkinson-Erkrankung gemäß den Kriterien der Brain Bank der Parkinson's Disease Society des Vereinigten Königreichs (Hughes et al. 1992)
3. PD sollte Stufe 1 bis 3 unter Verwendung der modifizierten Hoehn- und Yahr-Skala sein (Goetz et al. 2004).
4. Probanden, die Medikamente gegen PD erhalten, sollten vor der Randomisierung ≥ 1 Monat lang ein stabiles Dosierungsschema ihrer Medikamente erhalten haben, ohne dass zu erwarten ist, dass die Medikamente oder das Dosierungsschema für die Dauer der Studie geändert werden müssen, sofern keine unvorhergesehenen Umstände eintreten. (Bei Probanden, die derzeit keine Medikamente zur Behandlung von PD erhalten, sollte nicht erwartet werden, dass diese für die Dauer der Studie eingeleitet werden müssen).
5. Die Probanden müssen beim Screening und beim Check-in für die erste Infusion ein Körpergewicht von 45 bis 120 kg (einschließlich) und einen Body-Mass-Index von 18 bis 34 kg/m2 (einschließlich) haben.
6. Die Probanden können männlich oder weiblich sein. Weibliche Probanden müssen nicht gebärfähig sein (postmenopausal und/oder chirurgisch steril.

7. Postmenopausale Frauen müssen ≥ 12 Monate spontane Amenorrhoe gehabt haben (mit einer Konzentration des follikelstimulierenden Hormons [FSH] ≥ 26 mIU/ml bei Frauen ≤ 60 Jahre; Frauen > 60 Jahre benötigen keinen FSH-Test) und müssen beim Screening ein negatives Serumschwangerschaftstestergebnis hatten.

   Chirurgisch sterile Frauen sind definiert als solche, die eine Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie (Oophorektomie), Salpingektomie oder bilaterale Tubenligatur hatten. Frauen, die chirurgisch steril sind, müssen den Eingriff durch einen Operationsbericht, Ultraschall oder eine andere überprüfbare medizinische Dokumentation dokumentieren.

8. Männer, die biologisch in der Lage sind, Kinder zu zeugen, müssen zustimmen und sich verpflichten, für die Dauer des Behandlungszeitraums und für 5 Halbwertszeiten (100 Tage) nach der letzten Verabreichung der Studienintervention eine adäquate Form der Doppelbarriere-Verhütung anzuwenden. Ein männliches Subjekt wird als fähig angesehen, Kinder zu zeugen, selbst wenn sein Sexualpartner unfruchtbar ist oder Verhütungsmittel verwendet.

   Männer, die biologisch in der Lage sind, Kinder zu zeugen, müssen außerdem zustimmen, für die Dauer der Behandlung und für 5 Halbwertszeiten oder 90 Tage (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) nach der letzten Verabreichung der Studienintervention auf eine Samenspende zu verzichten.

9. Die Probanden müssen nach Ansicht des Prüfarztes die Art der Studie verstehen und vor der Durchführung von studienbezogenen Verfahren eine unterschriebene und datierte schriftliche Einverständniserklärung abgeben.
10. Die Probanden müssen nach Ansicht des Ermittlers in der Lage sein, an allen geplanten Untersuchungen teilzunehmen, wahrscheinlich konform zu sein und wahrscheinlich alle erforderlichen Tests, einschließlich Magnetresonanztomographie (MRT), Gehirnscans und Lumbalpunktionen (LPs), zu absolvieren. (Hinweis: Der Prüfarzt sollte die körperlichen und funktionellen Bedürfnisse des Probanden beim Screening beurteilen, da die Teilnahme an der Studie von der Verfügbarkeit und Bereitschaft einer Pflegekraft abhängen kann, den Probanden bei allen Studienbesuchen zu begleiten.)
11. Die Probanden müssen in der Lage sein, Englisch und / oder Spanisch fließend zu lesen, zu schreiben und zu sprechen.
12. Die Probanden müssen zustimmen, keine personenbezogenen medizinischen Daten im Zusammenhang mit der Studie oder Informationen im Zusammenhang mit der Studie auf Websites oder Social-Media-Sites (z. B. Facebook, Twitter, Instagram usw.) zu veröffentlichen, bis die Studie abgeschlossen ist.
13. Die Probanden müssen eine MoCA-Gesamtpunktzahl von ≥ 24 haben.

Ausschlusskriterien:

1. Nach Ansicht des Prüfarztes gefährden eine kürzlich aufgetretene klinisch signifikante Krankheit (außer PD), eine Infektion, ein medizinischer/chirurgischer Eingriff oder ein signifikantes Trauma innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening oder zwischen dem Screening und der Randomisierung, die sich wahrscheinlich verschlechtern, die des Probanden Sicherheit oder Fähigkeit, die Studie abzuschließen, oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen (Hinweis: Eine Infektion mit der Coronavirus-Krankheit 2019 [COVID 19] in der Vorgeschichte mit ungelösten medizinischen Folgen würde als Ausschluss angesehen.)
2. Vorhandensein einer schweren oder instabilen klinisch signifikanten Krankheit, einschließlich Leber-, Nieren-, gastroenterologischer, respiratorischer, kardiovaskulärer, endokrinologischer, immunologischer oder Autoimmunkrankheit (z. B. Multiple Sklerose), hämatologischer oder anderer schwerer Krankheit, die nach Einschätzung des Prüfarztes ist schlecht kontrolliert oder anderweitig wahrscheinlich verschlechtern, die Sicherheit des Probanden oder die Fähigkeit, die Studie abzuschließen, oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen
3. Signifikante neurologische Erkrankung, die das ZNS betrifft (außer PD), die nach Ansicht des Prüfarztes die motorische Funktion oder die Fähigkeit zum Abschluss der Studie beeinträchtigen kann, einschließlich, aber nicht beschränkt auf progressive supranukleäre Lähmung, multiple Systematrophie (MSA; einschließlich MSA- P und MSA-C oder andere MSA-Terminologie: striatonigrale Degeneration, olivopontozerebelläre Atrophie oder autonomes Versagen), postenzephalitischer Parkinsonismus, Stoffwechselerkrankungen mit Parkinson-Anzeichen und -Symptomen (z. B. Wilson-Krankheit, Manganexposition) oder andere sekundäre Formen von Parkinsonismus und ischämisch oder traumatisch Hirnverletzung (einschließlich mehrerer Episoden von Kopftrauma oder Kopftrauma, die zu einem langanhaltenden Bewusstseinsverlust innerhalb der 5 Jahre vor dem Screening oder zwischen Screening und Randomisierung führen)
4. Gehirn-MRT-Scan, der klinisch signifikante Hinweise auf eine bösartige, ischämische, demyelinisierende, strukturelle oder degenerative Gehirnerkrankung zeigt oder Befunde aufweist, die die Sicherheit von LP gefährden
5. Hat sich einer Operation zur Behandlung von PD unterzogen (z. B. Pallidotomie, tiefe Hirnstimulation, fetale Gewebetransplantation) oder hat sich zu irgendeinem Zeitpunkt einer anderen Gehirnoperation unterzogen, auch bei Nicht-PD-Zuständen
6. Vorgeschichte von Epilepsie oder Krampfanfällen, außer fieberhaften Krampfanfällen im Kindesalter
7. Vorgeschichte einer transitorischen ischämischen Attacke oder eines Schlaganfalls oder eines ungeklärten Bewusstseinsverlusts innerhalb von 1 Jahr vor dem Screening oder zwischen dem Screening und der Randomisierung
8. Vorhandensein einer psychiatrischen Störung gemäß den Kriterien des Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th Edition (DSM-V; APA 2013) oder eines Symptoms, wenn nach Einschätzung des Prüfarztes die psychiatrische Störung oder das Symptom wahrscheinlich die Interpretation verwirren der Studienergebnisse, die Beurteilung der motorischen Funktion oder die Fähigkeit des Probanden, die Studie abzuschließen, beeinträchtigen
9. Eine Diagnose einer geistigen Behinderung (intellektuelle Entwicklungsstörung) oder einer geistigen Behinderung oder einer erheblichen erblichen kognitiven Beeinträchtigung
10. Suizidalität, dargestellt durch die Beantwortung von Frage 4 oder Frage 5 zum C SSRS, was auf aktive Suizidgedanken mit jeglicher Handlungsabsicht hinweist, während des Lebens des Probanden, wie beim Screening oder zwischen Screening und Randomisierung bewertet
11. Suizidales Verhalten, so dass im Abschnitt „Suizidales Verhalten“ des C SSRS für „Tatsächlicher Versuch“, „Unterbrochener Versuch“, „Abgebrochener Versuch“ oder „Vorbereitende Handlungen oder Verhalten“ zu Lebzeiten des Subjekts „Ja“ festgestellt wird, wie beim Screening oder zwischen Screening und Randomisierung beurteilt
12. Vorgeschichte von Alkohol- oder Drogenmissbrauch oder -abhängigkeit (außer Nikotinabhängigkeit) gemäß DSM-V innerhalb von 2 Jahren vor dem Screening oder zwischen Screening und Randomisierung
13. Innerhalb von 1 Jahr vor dem Screening eines der folgenden: Myokardinfarkt; Krankenhausaufenthalt wegen dekompensierter Herzinsuffizienz; Krankenhauseinweisung wegen oder Symptomen einer instabilen Angina pectoris; unerklärliche Synkope
14. Mittelschwere oder schwere kongestive Herzinsuffizienz oder bekannte Ejektionsfraktion < 40 %
15. Bekannte signifikante strukturelle Herzerkrankung (z. B. signifikante Herzklappenerkrankung, hypertrophe Kardiomyopathie), die als wahrscheinlich zu einer Verschlechterung der Herzfunktion im Verlauf der Studie führt
16. Vorgeschichte von Krebs innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening oder zwischen Screening und Randomisierung, mit Ausnahme von nicht metastasiertem Basal- und/oder Plattenepithelkarzinom der Haut
17. Vorgeschichte von Allergien/Überempfindlichkeit gegen Immunisierungen oder Immunglobuline
18. Jede Bedingung, die nach Meinung des Prüfarztes oder medizinischen Monitors den Probanden für die Studie ungeeignet macht
19. Erfordert eine Behandlung mit einem anderen monoklonalen Antikörper
20. Verwendung von Prüfarzneimitteln, Geräten oder Biologika innerhalb von 3 Monaten oder 5 Halbwertszeiten nach dieser Intervention (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor dem Screening
21. Vorherige allogene Knochenmark- oder Stammzelltransplantation
22. Verwendung typischer oder atypischer antipsychotischer Medikamente oder anderer Medikamente mit dopaminantagonistischen Eigenschaften (z. B. Metoclopramid, Domperidon) innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung
23. Verwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung. (Hinweis: Inhalative und topische Kortikosteroide sind erlaubt. Niedrig dosierte systemische Kortikosteroide [< 10 mg pro Tag Prednison oder Äquivalent] bei Autoimmunerkrankungen, die als ruhend, in Remission oder anderweitig gut kontrolliert gelten, sind erlaubt). Andere immunsuppressive Medikamente und Biologika sind kontraindiziert.
24. Erhaltene nicht leukozytendepletierte Vollbluttransfusion innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening
25. Erhalten eines im Handel erhältlichen Impfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der Randomisierung. (Hinweis: Für COVID-19-Impfstoffe, die von der FDA für den Notfall zugelassen sind, gilt dieser Zeitrahmen ab der letzten Impfung oder Auffrischimpfung, je nachdem, was erforderlich ist, um die Impfung gemäß den geltenden Leitlinien als abgeschlossen zu betrachten.)

26. Teilnahme an einer anderen Studie zur Untersuchung von:

    1. Aktive oder passive Immunisierung gegen α-Synuclein für PD, jederzeit vor dem Screening, oder
    2. Immunglobulin-G-Therapie innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening
27. Jede klinisch signifikante Anomalie, die vom Prüfarzt beim Screening oder zwischen Screening und Randomisierung bei der körperlichen Untersuchung, den Vitalfunktionen, dem EKG oder den Ergebnissen klinischer Labortests festgestellt wird und die die Sicherheit oder Fähigkeit des Probanden, die Studie abzuschließen, oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen kann
28. Vorhandensein einer der folgenden MRT-Kontraindikationen: Schrittmacher; Herzdefibrillator; Rückenmarks- oder Vagusnervstimulator; Aneurysma-Clip; künstliche Herzklappe; neuer (innerhalb eines Jahres) Koronar- oder Karotisstent; Ohrimplantat; CSF-Shunt; andere implantierte medizinische Geräte (z. B. Insulinpumpe); Metallsplitter oder Fremdkörper in Augen, Haut oder Körper; Klaustrophobie, die eine MRT-Untersuchung des Gehirns kontraindizieren würde
29. Gehirn-MRT-Befunde (oder historische radiologische Berichte, falls verfügbar), die Hinweise auf eine klinisch signifikante strukturelle Gehirnerkrankung zeigen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Durchführung von LP kontraindizieren
30. Alle Anomalien der Wirbelsäule oder andere Aspekte (z. B. Tätowierungen) oder andere klinische Befunde (Papillenödem, die bei der Ophthalmoskopie beobachtet werden), die eine LP erschweren oder kontraindizieren können, wie vom Prüfarzt beurteilt

31. Augenanomalien. Als ausschließend gelten:

    1. Angeborene oder erworbene ophthalmologische Erkrankungen (primär oder sekundär), die innerhalb der letzten 12 Monate vor dem Screening mit oder ohne Behandlung als schlecht kontrolliert angesehen werden oder anderweitig voraussichtlich zu einer signifikanten Verschlechterung der Sehschärfe in den nächsten 6 Monaten nach der Randomisierung führen werden
    2. Spezifische Augenerkrankungen:

    ich. Aktuelle oder vergangene Vorgeschichte von Entzündungen, die den Uvealtrakt oder die Sklera betreffen ii. Diabetische Retinopathie iii. Neovaskuläre oder exsudative (feuchte) Form der altersbedingten Makuladegeneration iv. Aktive zentrale seröse Retinopathie (zentrale seröse Chorioretinopathie) v. Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung vi. Personen, die immunsuppressive Medikamente einnehmen (außer niedrigen Dosen systemischer Steroide [< 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag] für Autoimmunerkrankungen, die als inaktiv, in Remission oder anderweitig gut kontrolliert gelten). Andere immunsuppressive Medikamente sind kontraindiziert.

    vii. Ausgereifte Katarakte (Grad ≥ 4 gemäß Linsentrübungsklassifizierungssystem III) oder Katarakte niedrigeren Grades, die vom untersuchenden Augenarzt ansonsten als Verhinderung einer angemessenen Untersuchung des Uvealtrakts oder des hinteren Augensegments angesehen werden. (Hinweis: Eine frühere Kataraktoperation oder eine altersbedingte Katarakt mit altersgerechter Linsentrübung und ohne andere wichtige identifizierte sekundäre Ursachen [z. B. Diabetes, Kortikosteroide, Vitaminmangel, Trauma, Bestrahlung oder systemische Flüssigkeits- und Elektrolytstörungen] ist nicht unbedingt ausgeschlossen .)

32. Konzentrationen von Aspartat-Aminotransferase (AST) oder Alanin-Aminotransferase (ALT) > 1,5 × der oberen Normgrenze (ULN) beim Screening oder zwischen Screening und Baseline
33. Geschätzte Kreatinin-Clearance < 50 ml/min oder Kreatinin > 1,5 × ULN beim Screening
34. Klinisch signifikante Anomalien der Vitalfunktionen beim Screening oder an Tag 1, definiert als (a) systolischer Blutdruck ≥ 160 mmHg, (b) diastolischer Blutdruck ≥ 90 mmHg (Blutdruck in Ruhe gemessen; kann bis zu 3 Mal wiederholt werden) oder (c) Pulsfrequenz < 45 oder > 100 Schläge pro Minute (in Ruhe)

35. Klinisch signifikante Anomalie des EKG-Rhythmus, der Leitung oder der Morphologie beim Screening oder zwischen Screening und Randomisierung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

    • Klinisch signifikante Verlängerung des PR (PQ)-Intervalls (PR > 220 ms)
    • Intermittierender AV-Block zweiten oder dritten Grades (AV-Block II Mobitz Typ I, Wenckebach, im Schlaf oder in tiefer Ruhe ist nicht ausschließend)
    • Schenkelblock oder intraventrikuläre Leitungsverzögerung mit QRS-Intervalldauer ≥ 120 ms
    • Messung des korrigierten QT (QTcF)-Intervalls nach Fridericia > 470 ms oder verkürztes QTcF < 340 ms beim Screening oder zwischen Screening und Randomisierung; oder eine Familiengeschichte von langem oder kurzem QT-Syndrom
36. Positive serologische Befunde für Human Immunodeficiency Virus (HIV)-Antikörper, Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder Hepatitis-C-Virus-Antikörper, mit relevanten Bestätigungstests, die gegebenenfalls gemäß den Leitlinien der Centers for Disease Control and Prevention für HIV und Virushepatitis durchgeführt wurden
37. Aktuelle Blutgerinnungs- oder Blutungsstörung, einschließlich klinisch signifikanter abnormaler Befunde in Labortests der Gerinnung
38. Schlechter venöser Zugang, so dass eine IV-Medikamentenabgabe oder eine PK-/Sicherheitsblutentnahme schwierig wäre
39. Spende von Blut oder Plasma innerhalb von 2 Monaten vor dem Screening und bis 2 Monate nach dem letzten Kontrollbesuch
40. Ein positives Serumschwangerschaftstestergebnis beim Screening oder vor der Randomisierung
41. Drogentest im Urin positiv auf Missbrauchsdroge (ausgenommen erlaubte, verordnete Opiate und/oder Benzodiazepine). Ein positives Urin-Drogenscreening auf Cannabinoide ist ausgeschlossen, es sei denn, es gibt einen dokumentierten legitimen medizinischen Grund für den Cannabinoidkonsum des Probanden (z. B. chronische Schmerzen) oder der Prüfarzt und der medizinische Monitor stimmen zu, dass der Proband für die Dauer der Studie auf den Konsum verzichten kann.
42. Aktuelle Anstellung beim Sponsor (AstraZeneca) oder bei einem an dieser Studie teilnehmenden Auftragsforschungsinstitut oder klinischen Studienzentrum oder einem Verwandten ersten Grades eines AstraZeneca-Mitarbeiters oder eines Mitarbeiters eines teilnehmenden Auftragsforschungsinstituts oder klinischen Studienzentrums