Étude à doses multiples croissantes de MEDI1341 chez des patients atteints de la maladie de Parkinson

Critère d'intégration:

1. Les sujets doivent être âgés de 40 à 85 ans inclus le jour de la randomisation.
2. Répondre aux critères pour un diagnostic de MP idiopathique légère à modérée selon les critères de la United Kingdom Parkinson's Disease Society Brain Bank (Hughes et al 1992)
3. La MP devrait être de stade 1 à 3 en utilisant l'échelle de Hoehn et Yahr telle que modifiée (Goetz et al 2004).
4. Les sujets recevant des médicaments pour la MP doivent avoir suivi un schéma posologique stable de leur(s) médicament(s) pendant ≥ 1 mois avant la randomisation, sans s'attendre à devoir modifier les médicaments ou le schéma posologique pendant la durée de l'étude, sauf circonstances imprévues. (Pour les sujets qui ne reçoivent pas actuellement de médicaments pour traiter la MP, il ne faut pas s'attendre à ce qu'il soit nécessaire de les initier pendant la durée de l'étude).
5. Les sujets doivent avoir un poids corporel de 45 à 120 kg, inclus, et un indice de masse corporelle de 18 à 34 kg/m2, inclus lors du dépistage et lors de l'enregistrement pour la première perfusion.
6. Les sujets peuvent être masculins ou féminins. Les sujets féminins doivent être en âge de procréer (ménopausées et/ou chirurgicalement stériles.

7. Les femmes ménopausées doivent avoir eu ≥ 12 mois d'aménorrhée spontanée (avec une concentration en hormone folliculo-stimulante [FSH] ≥ 26 mUI/mL chez les femmes ≤ 60 ans ; les femmes > 60 ans n'ont pas besoin d'un test FSH) et doivent ont eu un résultat de test de grossesse sérique négatif lors du dépistage.

   Les femmes chirurgicalement stériles sont définies comme celles qui ont subi une hystérectomie, une ovariectomie bilatérale (ovariectomie), une salpingectomie ou une ligature bilatérale des trompes. Les femmes chirurgicalement stériles doivent fournir une documentation de la procédure par un rapport opératoire, une échographie ou toute autre documentation médicale vérifiable.

8. Les hommes biologiquement capables de procréer doivent accepter et s'engager à utiliser une forme adéquate de contraception à double barrière pendant la durée de la période de traitement et pendant 5 demi-vies (100 jours) après la dernière administration de l'intervention de l'étude. Un sujet masculin est considéré comme capable d'engendrer des enfants même si son partenaire sexuel est stérile ou utilise des contraceptifs.

   Les hommes qui sont biologiquement capables d'engendrer des enfants doivent également accepter de s'abstenir de don de sperme pendant la durée de la période de traitement et pendant 5 demi-vies ou 90 jours (selon la plus longue) après la dernière administration de l'intervention de l'étude.

9. Les sujets doivent, de l'avis de l'investigateur, comprendre la nature de l'étude et doivent fournir un consentement éclairé écrit signé et daté avant la conduite de toute procédure liée à l'étude.
10. Les sujets doivent, de l'avis de l'investigateur, être en mesure de participer à toutes les évaluations prévues, susceptibles d'être conformes et susceptibles de passer tous les tests requis, y compris les scintigraphies cérébrales par imagerie par résonance magnétique (IRM) et les ponctions lombaires (LP). (Remarque : l'investigateur doit évaluer les besoins physiques et fonctionnels du sujet lors de la sélection, car la participation à l'étude peut dépendre de la disponibilité et de la volonté d'un soignant d'accompagner le sujet à toutes les visites d'étude.)
11. Les sujets doivent être capables de lire, écrire et parler couramment l'anglais et/ou l'espagnol.
12. Les sujets doivent accepter de ne pas publier de données médicales personnelles liées à l'étude ou d'informations liées à l'étude sur un site Web ou un site de médias sociaux (par exemple, Facebook, Twitter, Instagram, etc.) jusqu'à ce que l'étude soit terminée.
13. Les sujets doivent avoir un score total MoCA ≥ 24.

Critère d'exclusion:

1. De l'avis de l'investigateur, une maladie cliniquement significative récente (autre que la MP), une infection, une intervention médicale/chirurgicale ou un traumatisme important dans les 30 jours précédant le dépistage, ou entre le dépistage et la randomisation, susceptible de se détériorer, compromettent la santé du sujet la sécurité ou la capacité de terminer l'étude, ou de compromettre l'interprétation des résultats de l'étude (Remarque : un antécédent d'infection par la maladie à coronavirus 2019 [COVID 19] avec des séquelles médicales non résolues serait considéré comme excluant.)
2. Présence d'une maladie cliniquement significative grave ou instable, y compris une maladie hépatique, rénale, gastro-entérologique, respiratoire, cardiovasculaire, endocrinologique, immunologique ou auto-immune (par exemple, la sclérose en plaques), hématologique ou une autre maladie majeure, qui, de l'avis de l'investigateur, est mal contrôlé ou autrement susceptible de se détériorer, de compromettre la sécurité du sujet ou sa capacité à terminer l'étude, ou de compromettre l'interprétation des résultats de l'étude
3. Maladie neurologique importante affectant le SNC (autre que la MP) qui, de l'avis de l'investigateur, peut affecter la fonction motrice ou la capacité à terminer l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, la paralysie supranucléaire progressive, l'atrophie multisystématisée (MSA ; y compris MSA- P et MSA-C ou autre terminologie MSA : dégénérescence striatonigrale, atrophie olivopontocérébelleuse ou insuffisance autonome), parkinsonisme postencéphalitique, maladies métaboliques avec signes et symptômes parkinsoniens (p. ex., maladie de Wilson, exposition au manganèse) ou d'autres formes secondaires de parkinsonisme, et ischémique ou traumatique lésion cérébrale (y compris plusieurs épisodes de traumatisme crânien ou traumatisme crânien entraînant une perte de conscience prolongée dans les 5 ans précédant le dépistage ou entre le dépistage et la randomisation)
4. IRM cérébrale montrant des preuves cliniquement significatives d'une maladie cérébrale maligne, ischémique, démyélinisante, structurelle ou dégénérative ou présentant des résultats compromettant la sécurité de la LP
5. A subi une intervention chirurgicale pour le traitement de la MP (p. ex., pallidotomie, stimulation cérébrale profonde, greffe de tissu fœtal) ou a subi toute autre chirurgie cérébrale à tout moment, même pour des conditions non liées à la MP
6. Antécédents d'épilepsie ou de convulsions, à l'exception des convulsions fébriles infantiles
7. Antécédents d'accident ischémique transitoire ou d'accident vasculaire cérébral ou de toute perte de conscience inexpliquée dans l'année précédant le dépistage ou entre le dépistage et la randomisation
8. Présence de tout trouble psychiatrique selon les critères du Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux, 5e édition (DSM-V ; APA 2013) ou symptôme si, de l'avis de l'investigateur, le trouble psychiatrique ou le symptôme est susceptible de confondre l'interprétation des résultats de l'étude, affecter l'évaluation de la fonction motrice ou affecter la capacité du sujet à terminer l'étude
9. Un diagnostic de déficience intellectuelle (trouble du développement intellectuel) ou de retard mental, ou de déficience cognitive héréditaire importante
10. Suicidalité, représentée en répondant "oui" à la question 4 ou à la question 5 du C SSRS, indiquant une idéation suicidaire active avec une intention d'agir, au cours de la vie du sujet, telle qu'évaluée lors du dépistage, ou entre le dépistage et la randomisation
11. Comportement suicidaire tel qu'un « oui » est déterminé dans la section Comportement suicidaire du C SSRS pour « Tentative réelle », « Tentative interrompue », « Tentative avortée » ou « Actes ou comportements préparatoires » pendant la vie du sujet, tel qu'évalué lors de la sélection, ou entre la sélection et la randomisation
12. Antécédents d'alcoolisme ou de toxicomanie ou de dépendance (à l'exception de la dépendance à la nicotine), tels que définis par le DSM-V, dans les 2 ans précédant le dépistage ou entre le dépistage et la randomisation
13. Dans l'année précédant le dépistage, l'un des éléments suivants : infarctus du myocarde ; hospitalisation pour insuffisance cardiaque congestive; hospitalisation ou symptômes d'angor instable ; syncope inexpliquée
14. Insuffisance cardiaque congestive modérée ou sévère, ou fraction d'éjection connue < 40 %
15. Maladie cardiaque structurelle importante connue (p. ex., maladie valvulaire importante, cardiomyopathie hypertrophique) considérée comme susceptible d'entraîner une détérioration de la fonction cardiaque au cours de l'étude
16. Antécédents de cancer dans les 5 ans précédant le dépistage ou entre le dépistage et la randomisation, à l'exception du carcinome basocellulaire et/ou épidermoïde non métastatique de la peau
17. Antécédents d'allergie/hypersensibilité aux vaccins ou aux immunoglobulines
18. Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur ou du moniteur médical, rend le sujet inapte à l'étude
19. Nécessite un traitement avec un autre anticorps monoclonal
20. Utilisation de tout médicament expérimental, dispositif ou produit biologique dans les 3 mois ou 5 demi-vies de cette intervention (selon la plus longue) avant le dépistage
21. Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse ou de cellules souches
22. Utilisation de médicaments antipsychotiques typiques ou atypiques, ou d'autres médicaments ayant des propriétés antagonistes de la dopamine (p. ex., métoclopramide, dompéridone), dans les 6 mois précédant la randomisation
23. Utilisation de médicaments immunosuppresseurs dans les 6 mois précédant la randomisation. (Remarque : les corticostéroïdes inhalés et topiques sont autorisés. Les corticostéroïdes systémiques à faible dose [< 10 mg par jour de prednisone ou équivalent], pour une maladie auto-immune considérée comme quiescente, en rémission ou autrement bien contrôlée sont autorisés). Les autres médicaments immunosuppresseurs et produits biologiques sont contre-indiqués.
24. A reçu une transfusion de sang total non appauvri en leucocytes dans les 6 mois précédant le dépistage
25. A reçu tout vaccin disponible dans le commerce dans les 30 jours précédant la randomisation. (Remarque : pour les vaccins COVID-19 autorisés par la FDA pour une utilisation d'urgence, ce délai s'applique à partir de la dernière vaccination ou dose de rappel, selon ce qui est nécessaire pour considérer la vaccination comme complète conformément aux directives applicables.)

26. Participation à une autre étude portant sur :

    1. Immunisation active ou passive contre l'α-synucléine pour la MP, à tout moment avant le dépistage, ou
    2. Traitement par immunoglobuline G dans les 6 mois précédant le dépistage
27. Toute anomalie cliniquement significative telle que déterminée par l'investigateur lors de la sélection ou entre la sélection et la randomisation lors de l'examen physique, des signes vitaux, de l'ECG ou des résultats des tests de laboratoire clinique pouvant compromettre la sécurité du sujet ou sa capacité à terminer l'étude ou compromettre l'interprétation des résultats de l'étude
28. Présence de l'une des contre-indications IRM suivantes : stimulateur cardiaque ; défibrillateur cardiaque; stimulateur de la moelle épinière ou du nerf vague; clip d'anévrisme; valve cardiaque artificielle; stent coronarien ou carotidien récent (moins d'un an) ; implant auriculaire; dérivation du LCR ; autre dispositif médical implanté (par exemple, pompe à insuline) ; fragments de métal ou objets étrangers dans les yeux, la peau ou le corps ; claustrophobie qui contre-indiquerait une IRM cérébrale
29. Résultats de l'IRM cérébrale (ou rapports radiologiques historiques, le cas échéant) montrant des preuves d'une maladie cérébrale structurelle cliniquement significative qui, de l'avis de l'investigateur, contre-indique la performance de la LP
30. Toute anomalie de la colonne vertébrale ou d'autres aspects (par exemple, les tatouages) ou d'autres résultats cliniques (œdème papillaire observé à l'ophtalmoscopie) pouvant compliquer ou contre-indiquer la LP, à en juger par l'investigateur

31. Anomalies ophtalmiques. Sont considérés comme exclus :

    1. Affections ophtalmiques congénitales ou acquises (primaires ou secondaires) considérées comme mal contrôlées au cours des 12 derniers mois précédant le dépistage, avec ou sans traitement, ou susceptibles d'entraîner une détérioration significative de l'acuité visuelle au cours des 6 mois suivant la randomisation
    2. Conditions ophtalmiques spécifiques :

    je. Antécédents actuels ou passés d'inflammation affectant le tractus uvéal ou la sclérotique ii. Rétinopathie diabétique iii. Forme néovasculaire ou exsudative (humide) de dégénérescence maculaire liée à l'âge iv. Rétinopathie séreuse centrale active (choriorétinopathie séreuse centrale) v. Sujets atteints d'une maladie auto-immune active vi. Sujets prenant des médicaments immunosuppresseurs (autres que de faibles doses de stéroïdes systémiques [< 10 mg par jour d'équivalent prednisone], pour une maladie auto-immune considérée comme inactive, en rémission ou autrement bien contrôlée). Les autres médicaments immunosuppresseurs sont contre-indiqués.

    vii. Cataractes matures (grade ≥ 4 selon le système de classification des opacités du cristallin III) ou cataractes de grade inférieur qui sont autrement considérées par l'ophtalmologiste examinateur comme empêchant un examen adéquat du tractus uvéal ou du segment oculaire postérieur. (Remarque : une chirurgie antérieure de la cataracte ou une cataracte liée à l'âge avec une opacification du cristallin adaptée à l'âge et aucune autre cause secondaire importante identifiée [p. .)

32. Concentrations d'aspartate aminotransférase (AST) ou d'alanine aminotransférase (ALT) > 1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN) au moment du dépistage ou entre le dépistage et la ligne de base
33. Clairance estimée de la créatinine < 50 mL/min ou créatinine > 1,5 × LSN lors du dépistage
34. Anomalies des signes vitaux cliniquement significatives lors du dépistage ou au jour 1, définies comme (a) une pression artérielle systolique ≥ 160 mmHg, (b) une pression artérielle diastolique ≥ 90 mmHg (pression artérielle évaluée au repos ; peut être répétée jusqu'à 3 fois), ou (c) pouls < 45 ou > 100 battements par minute (au repos)

35. Anomalie cliniquement significative du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG lors du dépistage ou entre le dépistage et la randomisation, y compris, mais sans s'y limiter :

    • Allongement cliniquement significatif de l'intervalle PR (PQ) (PR > 220 msec)
    • Bloc auriculo-ventriculaire (AV) intermittent du deuxième ou du troisième degré (le bloc AV II Mobitz Type I, Wenckebach, pendant le sommeil ou le repos profond n'est pas excluant)
    • Bloc de branche ou retard de conduction intraventriculaire avec durée d'intervalle QRS ≥ 120 msec
    • Mesure de l'intervalle QT corrigé de Fridericia (QTcF) > 470 msec, ou QTcF raccourci < 340 msec, lors du dépistage ou entre le dépistage et la randomisation ; ou des antécédents familiaux de syndrome du QT long ou court
36. Résultats sérologiques positifs pour les anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH), l'antigène de surface de l'hépatite B ou les anticorps du virus de l'hépatite C, avec des tests de confirmation pertinents effectués, le cas échéant, conformément aux directives des Centers for Disease Control and Prevention pour le VIH et l'hépatite virale
37. Trouble actuel de la coagulation du sang ou de la coagulation, y compris les résultats anormaux cliniquement significatifs dans les tests de laboratoire de la coagulation
38. Mauvais accès veineux, de sorte que l'administration de médicaments par voie intraveineuse ou le prélèvement de sang PK/de sécurité serait difficile
39. Don de sang ou de plasma dans les 2 mois précédant le dépistage et jusqu'à 2 mois après la dernière visite de suivi
40. Un résultat de test de grossesse sérique positif lors du dépistage ou avant la randomisation
41. Dépistage de drogue dans l'urine positif pour une drogue d'abus (à l'exception des opiacés et/ou des benzodiazépines autorisés et prescrits). Un dépistage urinaire positif pour les cannabinoïdes est exclusif à moins qu'il n'y ait une raison médicale légitime documentée pour l'utilisation de cannabinoïdes par le sujet (par exemple, douleur chronique) ou que l'investigateur et le moniteur médical conviennent que le sujet peut s'abstenir d'utiliser pendant la durée de l'étude.
42. Emploi actuel par le promoteur (AstraZeneca) ou par un organisme de recherche sous contrat ou un site d'étude clinique participant à cette étude, ou un parent au premier degré d'un employé d'AstraZeneca ou d'un employé d'un organisme de recherche sous contrat ou d'un site d'étude clinique participant