Estudo de Dose Ascendente Múltipla de MEDI1341 em Pacientes com Doença de Parkinson

Critério de inclusão:

1. Os indivíduos devem ter entre 40 e 85 anos, inclusive, no dia da randomização.
2. Atende aos critérios para diagnóstico de DP idiopática leve a moderada, de acordo com os critérios do Banco de Cérebros da Sociedade de Doenças de Parkinson do Reino Unido (Hughes et al 1992)
3. A DP deve estar no estágio 1 a 3 usando a escala de Hoehn e Yahr modificada (Goetz et al 2004).
4. Os indivíduos que recebem medicamentos para DP devem estar em um regime de dosagem estável de seus medicamentos por ≥ 1 mês antes da randomização, sem expectativa de necessidade de alterar os medicamentos ou o regime de dosagem durante o estudo, salvo circunstâncias imprevistas. (Para indivíduos que não estão atualmente recebendo medicamentos para tratar a DP, não deve haver expectativa de necessidade de iniciá-los durante o estudo).
5. Os indivíduos devem ter um peso corporal de 45 a 120 kg, inclusive, e um índice de massa corporal de 18 a 34 kg/m2, inclusive na triagem e no check-in para a primeira infusão.
6. Os sujeitos podem ser homens ou mulheres. Indivíduos do sexo feminino devem não ter potencial para engravidar (pós-menopausa e/ou cirurgicamente estéreis.

7. As mulheres na pós-menopausa devem ter tido ≥ 12 meses de amenorréia espontânea (com concentração de hormônio folículo-estimulante [FSH] ≥ 26 mIU/mL em mulheres ≤ 60 anos de idade; mulheres > 60 anos de idade não requerem um teste de FSH) e devem tiveram um resultado negativo no teste de gravidez no soro na triagem.

   Mulheres cirurgicamente estéreis são definidas como aquelas que fizeram histerectomia, ovariectomia bilateral (ooforectomia), salpingectomia ou laqueadura bilateral de trompas. Mulheres cirurgicamente estéreis devem fornecer documentação do procedimento por meio de um relatório operatório, ultrassom ou outra documentação médica verificável.

8. Homens biologicamente capazes de gerar filhos devem concordar e se comprometer a usar uma forma adequada de contracepção de dupla barreira durante o período de tratamento e por 5 meias-vidas (100 dias) após a última administração da intervenção do estudo. Um sujeito do sexo masculino é considerado capaz de gerar filhos mesmo que sua parceira sexual seja estéril ou use anticoncepcionais.

   Homens biologicamente capazes de gerar filhos também devem concordar em abster-se de doar esperma durante o período de tratamento e por 5 meias-vidas ou 90 dias (o que for mais longo) após a última administração da intervenção do estudo.

9. Os sujeitos devem, na opinião do investigador, entender a natureza do estudo e devem fornecer consentimento informado assinado e datado antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo.
10. Os indivíduos devem, na opinião do investigador, ser capazes de participar de todas as avaliações agendadas, provavelmente cumprir e concluir todos os testes necessários, incluindo exames cerebrais de ressonância magnética (MRI) e punções lombares (LPs). (Observação: o investigador deve avaliar as necessidades físicas e funcionais do sujeito na triagem, pois a participação no estudo pode depender da disponibilidade e disposição de um cuidador para acompanhar o sujeito em todas as visitas do estudo.)
11. Os participantes devem ser capazes de ler, escrever e falar fluentemente em inglês e/ou espanhol.
12. Os participantes devem concordar em não publicar quaisquer dados médicos pessoais relacionados ao estudo ou informações relacionadas ao estudo em qualquer site ou site de mídia social (por exemplo, Facebook, Twitter, Instagram, etc.) até que o estudo seja concluído.
13. Os indivíduos devem ter uma pontuação total do MoCA de ≥ 24.

Critério de exclusão:

1. Na opinião do investigador, uma doença clinicamente significativa recente (que não seja DP), infecção, procedimento médico/cirúrgico ou trauma significativo dentro de 30 dias antes da triagem, ou entre triagem e randomização, que provavelmente se deteriore, comprometa a saúde do sujeito segurança ou capacidade de concluir o estudo ou comprometer a interpretação dos resultados do estudo (Nota: um histórico de infecção por doença de coronavírus 2019 [COVID 19] com sequelas médicas não resolvidas seria considerado excludente.)
2. Presença de uma doença clinicamente significativa grave ou instável, incluindo doença hepática, renal, gastroenterológica, respiratória, cardiovascular, endocrinológica, imunológica ou autoimune (por exemplo, esclerose múltipla), hematológica ou outra doença importante, que, no julgamento do investigador, é mal controlado ou com probabilidade de se deteriorar, comprometer a segurança do sujeito ou a capacidade de concluir o estudo ou comprometer a interpretação dos resultados do estudo
3. Doença neurológica significativa afetando o SNC (exceto DP) que, na opinião do investigador, pode afetar a função motora ou a capacidade de concluir o estudo, incluindo, entre outros, paralisia supranuclear progressiva, atrofia de múltiplos sistemas (MSA; incluindo MSA- P e MSA-C ou outra terminologia da MSA: degeneração estriatonigral, atrofia olivopontocerebelar ou insuficiência autonômica), parkinsonismo pós-encefálico, doenças metabólicas com sinais e sintomas parkinsonianos (por exemplo, doença de Wilson, exposição ao manganês) ou outras formas secundárias de parkinsonismo e isquêmico ou traumático lesão cerebral (incluindo episódios múltiplos de traumatismo craniano ou traumatismo craniano resultando em perda prolongada de consciência nos 5 anos anteriores à triagem ou entre a triagem e a randomização)
4. Varredura de ressonância magnética cerebral que mostra evidências clinicamente significativas de doença cerebral maligna, isquêmica, desmielinizante, estrutural ou degenerativa ou apresenta achados que comprometem a segurança da LP
5. Foi submetido a cirurgia para o tratamento da DP (por exemplo, palidotomia, estimulação cerebral profunda, transplante de tecido fetal) ou foi submetido a qualquer outra cirurgia cerebral a qualquer momento, mesmo para condições não relacionadas à DP
6. História de epilepsia ou convulsões, exceto convulsões febris na infância
7. História de ataque isquêmico transitório ou acidente vascular cerebral ou qualquer perda inexplicável de consciência dentro de 1 ano antes da triagem ou entre a triagem e a randomização
8. Presença de qualquer transtorno psiquiátrico de acordo com os critérios do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais, 5ª Edição (DSM-V; APA 2013) ou sintoma se, no julgamento do investigador, o transtorno psiquiátrico ou sintoma for susceptível de confundir a interpretação dos resultados do estudo, afetam a avaliação da função motora ou afetam a capacidade do sujeito de concluir o estudo
9. Um diagnóstico de deficiência intelectual (distúrbio do desenvolvimento intelectual) ou retardo mental, ou comprometimento cognitivo hereditário significativo
10. Suicídio, representado por responder "sim" à Pergunta 4 ou à Pergunta 5 do C SSRS, indicando ideação suicida ativa com qualquer intenção de agir, durante a vida do sujeito, conforme avaliado na triagem, ou entre a triagem e a randomização
11. Comportamento suicida tal que uma determinação de "sim" é feita na seção de Comportamento Suicida do C SSRS para "Tentativa Real", "Tentativa Interrompida", "Tentativa Abortada" ou "Atos ou Comportamento Preparatório" durante a vida do indivíduo, conforme avaliado na triagem, ou entre a triagem e a randomização
12. História de abuso ou dependência de álcool ou drogas (exceto dependência de nicotina), conforme definido pelo DSM-V, dentro de 2 anos antes da triagem ou entre a triagem e a randomização
13. Dentro de 1 ano antes da triagem, qualquer um dos seguintes: infarto do miocárdio; hospitalização por insuficiência cardíaca congestiva; hospitalização ou sintomas de angina instável; síncope inexplicável
14. Insuficiência cardíaca congestiva moderada ou grave ou fração de ejeção conhecida < 40%
15. Doença cardíaca estrutural significativa conhecida (por exemplo, doença valvular significativa, cardiomiopatia hipertrófica) considerada provável de levar a uma deterioração da função cardíaca ao longo do estudo
16. História de câncer nos 5 anos anteriores à triagem ou entre a triagem e a randomização, com exceção de carcinoma basocelular e/ou espinocelular não metastático da pele
17. História de alergia/hipersensibilidade a imunizações ou imunoglobulinas
18. Qualquer condição que, na opinião do investigador ou monitor médico, torne o sujeito inadequado para o estudo
19. Requer tratamento com outro anticorpo monoclonal
20. Uso de qualquer medicamento experimental, dispositivo ou biológico dentro de 3 meses ou 5 meias-vidas dessa intervenção (o que for mais longo) antes da triagem
21. Transplante alogênico prévio de medula óssea ou células-tronco
22. Uso de medicação antipsicótica típica ou atípica, ou outra medicação com propriedades antagonistas da dopamina (por exemplo, metoclopramida, domperidona), dentro de 6 meses antes da randomização
23. Uso de medicação imunossupressora nos 6 meses anteriores à randomização. (Nota: Corticosteróides inalatórios e tópicos são permitidos. São permitidos corticosteroides sistêmicos em baixa dose [< 10 mg por dia de prednisona ou equivalente], para doença autoimune considerada quiescente, em remissão ou bem controlada). Outros medicamentos imunossupressores e biológicos são contraindicados.
24. Recebeu transfusão de sangue total sem depleção de leucócitos dentro de 6 meses antes da triagem
25. Recebeu qualquer vacina disponível comercialmente dentro de 30 dias antes da randomização. (Observação: para vacinas COVID-19 autorizadas pelo FDA para uso emergencial, esse período se aplica a partir da última vacinação ou dose de reforço, o que for necessário para considerar a vacinação completa de acordo com as orientações aplicáveis.)

26. Participação em outro estudo investigando:

    1. Imunização ativa ou passiva contra αsinucleína para DP, a qualquer momento antes da triagem, ou
    2. Terapia com imunoglobulina G dentro de 6 meses antes da triagem
27. Qualquer anormalidade clinicamente significativa conforme determinado pelo investigador na triagem ou entre a triagem e a randomização no exame físico, sinais vitais, ECG ou resultados de testes laboratoriais clínicos que possam comprometer a segurança ou a capacidade do sujeito de concluir o estudo ou comprometer a interpretação dos resultados do estudo
28. Presença de qualquer uma das seguintes contraindicações à RM: marcapasso; desfibrilador cardíaco; estimulador da medula espinhal ou do nervo vago; clipe de aneurisma; válvula cardíaca artificial; stent coronário ou carotídeo recente (dentro de um ano); implante auricular; derivação de LCR; outro dispositivo médico implantado (por exemplo, bomba de insulina); fragmentos de metal ou objetos estranhos nos olhos, pele ou corpo; claustrofobia que contra-indicaria uma ressonância magnética do cérebro
29. Achados de ressonância magnética cerebral (ou relatórios radiológicos históricos, se disponíveis) que mostram evidências de doença cerebral estrutural clinicamente significativa que, na opinião do investigador, contraindica a realização de PL
30. Qualquer anormalidade da coluna vertebral ou outros aspectos (por exemplo, tatuagens) ou outros achados clínicos (papiledema observados com oftalmoscopia) que possam complicar ou contraindicar a PL, conforme julgado pelo investigador

31. Anomalias oftalmológicas. São considerados excludentes:

    1. Condições oftálmicas congênitas ou adquiridas (primárias ou secundárias) que são consideradas mal controladas nos últimos 12 meses antes da triagem, com ou sem tratamento, ou de outra forma esperadas para levar a deterioração significativa da acuidade visual nos próximos 6 meses após a randomização
    2. Condições oftalmológicas específicas:

    eu. História atual ou passada de inflamação afetando o trato uveal ou a esclera ii. Retinopatia diabética iii. Forma neovascular ou exsudativa (úmida) de degeneração macular relacionada à idade iv. Retinopatia serosa central ativa (coriorretinopatia serosa central) v. Indivíduos com doença autoimune ativa vi. Indivíduos que tomam medicamentos imunossupressores (exceto doses baixas de esteróides sistêmicos [< 10 mg por dia de equivalente prednisona], para doença autoimune considerada inativa, em remissão ou bem controlada). Outras drogas imunossupressoras são contraindicadas.

    vii. Cataratas maduras (Grau ≥ 4 pelo Sistema de Classificação de Opacidades do Lente III) ou cataratas de grau inferior que são consideradas pelo oftalmologista examinador para impedir o exame adequado do trato uveal ou segmento ocular posterior. (Observação: cirurgia de catarata anterior ou uma catarata relacionada à idade com opacificação do cristalino apropriada para a idade e nenhuma outra causa secundária importante identificada [por exemplo, diabetes, corticosteroides, deficiências de vitaminas, trauma, radiação ou distúrbios sistêmicos de fluidos e eletrólitos] não é necessariamente excludente .)

32. Concentrações de aspartato aminotransferase (AST) ou alanina aminotransferase (ALT) > 1,5 × o limite superior do normal (LSN) na triagem ou entre a triagem e a linha de base
33. Depuração de creatinina estimada < 50 mL/min ou creatinina > 1,5 × LSN na triagem
34. Anormalidades clinicamente significativas dos sinais vitais na triagem ou no Dia 1, definidas como (a) pressão arterial sistólica ≥ 160 mmHg, (b) pressão arterial diastólica ≥ 90 mmHg (pressão arterial avaliada em repouso; pode ser repetida até 3 vezes) ou (c) pulsação < 45 ou > 100 batimentos por minuto (em repouso)

35. Anormalidade clinicamente significativa no ritmo, condução ou morfologia do ECG na triagem ou entre a triagem e a randomização, incluindo, entre outros:

    • Prolongamento do intervalo PR (PQ) clinicamente significativo (PR > 220 mseg)
    • Bloqueio atrioventricular (AV) intermitente de segundo ou terceiro grau (bloqueio AV II Mobitz Tipo I, Wenckebach, durante o sono ou em repouso profundo não é excludente)
    • Bloqueio de ramo ou atraso na condução intraventricular com duração do intervalo QRS ≥ 120 ms
    • Medição do intervalo QT (QTcF) corrigido de Fridericia > 470 ms, ou QTcF encurtado < 340 ms, na triagem ou entre a triagem e a randomização; ou uma história familiar de síndrome do QT longo ou curto
36. Achados sorológicos positivos para anticorpos do vírus da imunodeficiência humana (HIV), antígeno de superfície da hepatite B ou anticorpos do vírus da hepatite C, com testes confirmatórios relevantes conduzidos, quando aplicável, de acordo com as orientações dos Centros de Controle e Prevenção de Doenças para HIV e hepatite viral
37. Coagulação sanguínea atual ou distúrbio hemorrágico, incluindo achados anormais clinicamente significativos em testes laboratoriais de coagulação
38. Acesso venoso ruim, de modo que a administração de medicamentos IV ou amostragem de sangue PK/segurança seria difícil
39. Doação de sangue ou plasma dentro de 2 meses antes da triagem e até 2 meses após a consulta final de acompanhamento
40. Um resultado positivo no teste de gravidez sérico na triagem ou antes da randomização
41. Triagem de drogas na urina positiva para uma droga de abuso (exceto para opiáceos permitidos e prescritos e/ou benzodiazepínicos). Uma triagem de drogas na urina positiva para canabinóides é excludente, a menos que haja uma razão médica legítima documentada para o uso de canabinóides do sujeito (por exemplo, dor crônica) ou o investigador e o monitor médico concordem que o sujeito pode se abster de usar durante o estudo.
42. Emprego atual do patrocinador (AstraZeneca) ou de uma organização de pesquisa contratada ou centro de estudo clínico participante deste estudo, ou um parente de primeiro grau de um funcionário da AstraZeneca ou de um funcionário de uma organização de pesquisa contratada ou centro de estudo clínico participante