Studie med flera stigande doser av MEDI1341 hos patienter med Parkinsons sjukdom

Inklusionskriterier:

1. Försökspersoner måste vara i åldern 40 till 85 år, inklusive, på dagen för randomisering.
2. Uppfylla kriterier för en diagnos av mild till måttlig idiopatisk PD enligt Storbritanniens Parkinsons Disease Society Brain Bank-kriterier (Hughes et al 1992)
3. PD bör vara steg 1 till 3 med användning av Hoehn och Yahr-skalan som modifierad (Goetz et al 2004).
4. Försökspersoner som får mediciner för PD borde ha varit på en stabil doseringsregim av sin(a) medicin(er) i ≥ 1 månad före randomisering, utan att förvänta sig ett behov av att ändra medicinerna eller doseringsregimen under studiens varaktighet, med undantag för oförutsedda omständigheter. (För försökspersoner som för närvarande inte får mediciner för att behandla PD, bör det inte finnas några förväntningar på ett behov av att initiera dessa under hela studien).
5. Försökspersonerna måste ha en kroppsvikt på 45 till 120 kg, inklusive, och ett kroppsmassaindex på 18 till 34 kg/m2, inklusive vid screening och vid incheckning för den första infusionen.
6. Försökspersonerna kan vara män eller kvinnor. Kvinnliga försökspersoner måste vara icke-fertila (postmenopausala och/eller kirurgiskt sterila.

7. Postmenopausala kvinnor måste ha haft ≥ 12 månader av spontan amenorré (med en follikelstimulerande hormon [FSH]-koncentration ≥ 26 mIU/ml hos kvinnor ≤ 60 år, kvinnor > 60 år behöver inget FSH-test) och måste har haft negativt serumgraviditetstest vid screening.

   Kirurgiskt sterila kvinnor definieras som de som har genomgått en hysterektomi, bilateral ovariektomi (ooforektomi), salpingektomi eller bilateral tubal ligering. Kvinnor som är kirurgiskt sterila måste tillhandahålla dokumentation av ingreppet genom en operationsrapport, ultraljud eller annan verifierbar medicinsk dokumentation.

8. Män som är biologiskt kapabla att skaffa barn måste gå med på och förbinda sig att använda en adekvat form av dubbelbarriär preventivmedel under hela behandlingsperioden och under 5 halveringstider (100 dagar) efter den senaste administreringen av studieinterventionen. En manlig försöksperson anses vara kapabel att skaffa barn även om hans sexpartner är steril eller använder preventivmedel.

   Män som är biologiskt kapabla att skaffa barn måste också gå med på att avstå från spermiedonation under hela behandlingsperioden och under 5 halveringstider eller 90 dagar (beroende på vilket som är längre) efter den senaste administreringen av studieinterventionen.

9. Försökspersonerna måste, enligt utredarens åsikt, förstå studiens natur och måste lämna undertecknat och daterat skriftligt informerat samtycke innan några studierelaterade procedurer genomförs.
10. Försökspersonerna måste, enligt utredarens uppfattning, kunna delta i alla schemalagda utvärderingar, sannolikt vara kompatibla och sannolikt fullfölja alla erforderliga tester, inklusive magnetisk resonanstomografi (MRT) hjärnskanningar och lumbalpunktioner (LP). (Notera: Utredaren bör bedöma försökspersonens fysiska och funktionella behov vid screening, eftersom deltagande i studien kan vara beroende av tillgängligheten och viljan hos en vårdgivare att delta med försökspersonen vid alla studiebesök.)
11. Ämnen måste kunna läsa, skriva och tala flytande på engelska och/eller spanska.
12. Försökspersonerna måste gå med på att inte lägga upp några personliga medicinska uppgifter relaterade till studien eller information relaterad till studien på någon webbplats eller sociala medier (t.ex. Facebook, Twitter, Instagram, etc) förrän studien har slutförts.
13. Försökspersoner måste ha en MoCA-totalpoäng på ≥ 24.

Exklusions kriterier:

1. Enligt utredarens åsikt kan en nyligen genomförd kliniskt signifikant sjukdom (annan än PD), infektion, medicinsk/kirurgisk ingrepp eller betydande trauma inom 30 dagar före screening, eller mellan screening och randomisering, som sannolikt kommer att försämras, äventyra patientens säkerhet eller förmåga att slutföra studien, eller äventyra tolkningen av studieresultaten (Obs: en historia av coronavirussjukdom 2019 [COVID 19]-infektion med olösta medicinska följdsjukdomar skulle anses vara uteslutande.)
2. Förekomst av en allvarlig eller instabil kliniskt signifikant sjukdom, inklusive lever, njursjukdom, gastroenterologisk, respiratorisk, kardiovaskulär, endokrinologisk, immunologisk eller autoimmun sjukdom (t.ex. multipel skleros), hematologisk eller annan allvarlig sjukdom, som enligt utredarens bedömning är dåligt kontrollerad eller på annat sätt sannolikt att försämras, äventyra försökspersonens säkerhet eller förmåga att slutföra studien, eller äventyra tolkningen av studieresultaten
3. Signifikant neurologisk sjukdom som påverkar CNS (annat än PD) som, enligt utredarens uppfattning, kan påverka motorisk funktion eller förmågan att slutföra studien, inklusive men inte begränsat till progressiv supranukleär pares, multipel systematrofi (MSA; inklusive MSA- P och MSA-C eller annan MSA-terminologi: striatonigral degeneration, olivopontocerebellär atrofi eller autonom misslyckande), postencefalitisk parkinsonism, metabola sjukdomar med parkinsoniska tecken och symtom (t.ex. Wilsons sjukdom, manganexponering) eller andra sekundära former av Parkinsonism, och ischemisk eller traumatisk hjärnskada (inklusive flera episoder av huvudtrauma eller huvudtrauma som resulterar i utdragen förlust av medvetande inom de 5 åren före screening eller mellan screening och randomisering)
4. Hjärn-MR-undersökning som visar kliniskt signifikanta tecken på maligna, ischemiska, demyeliniserande, strukturella eller degenerativa hjärnsjukdomar eller har fynd som äventyrar säkerheten för LP
5. Har genomgått operation för behandling av PD (t.ex. pallidotomi, djup hjärnstimulering, fostervävnadstransplantation) eller har genomgått någon annan hjärnoperation när som helst, även för icke-PD-tillstånd
6. Historik med epilepsi eller kramper, förutom feberkramper i barndomen
7. Historik med övergående ischemisk attack eller stroke eller någon oförklarlig medvetslöshet inom 1 år före screening eller mellan screening och randomisering
8. Förekomst av någon psykiatrisk störning enligt kriterierna i Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5:e upplagan (DSM-V; APA 2013) eller symptom om, enligt utredarens bedömning, den psykiatriska störningen eller symtomet sannolikt kommer att förvirra tolkningen av studieresultaten, påverka motorisk funktionsbedömning eller påverka försökspersonens förmåga att genomföra studien
9. En diagnos av intellektuell funktionsnedsättning (intellektuell utvecklingsstörning) eller mental retardation, eller betydande ärftlig kognitiv funktionsnedsättning
10. Suicidalitet, representerad genom att svara "ja" på fråga 4 eller fråga 5 om C SSRS, vilket indikerar aktiva självmordstankar med någon avsikt att agera, under försökspersonens livstid, enligt bedömningen vid screening, eller mellan screening och randomisering
11. Suicidalt beteende så att ett beslut om "ja" görs i avsnittet om självmordsbeteende i C SSRS för "Faktiskt försök", "Avbrutet försök", "Aborterat försök" eller "Förberedande handlingar eller beteende" under patientens livstid, som bedöms vid screening, eller mellan screening och randomisering
12. Historik av alkohol- eller drogmissbruk eller -beroende (förutom nikotinberoende), enligt definitionen av DSM-V, inom 2 år före screening eller mellan screening och randomisering
13. Inom 1 år före screening, något av följande: hjärtinfarkt; sjukhusvistelse för kongestiv hjärtsvikt; sjukhusvistelse för, eller symtom på instabil angina; oförklarlig synkope
14. Måttlig eller svår kronisk hjärtsvikt, eller känd ejektionsfraktion < 40 %
15. Känd signifikant strukturell hjärtsjukdom (t.ex. signifikant klaffsjukdom, hypertrofisk kardiomyopati) som anses sannolikt leda till en försämring av hjärtfunktionen under studiens gång
16. Historik av cancer inom 5 år före screening eller mellan screening och randomisering, med undantag för icke-metastaserande basal- och/eller skivepitelcancer i huden
17. Historik med allergi/överkänslighet mot immuniseringar eller immunglobuliner
18. Varje tillstånd som, enligt utredarens eller medicinska övervakarens uppfattning, gör försökspersonen olämplig för studien
19. Kräver behandling med en annan monoklonal antikropp
20. Användning av något prövningsläkemedel, apparat eller biologiskt läkemedel inom 3 månader eller 5 halveringstider efter den interventionen (beroende på vilket som är längst) före screening
21. Tidigare allogen benmärgs- eller stamcellstransplantation
22. Användning av typisk eller atypisk antipsykotisk medicin, eller annan medicin med dopaminantagonistegenskaper (t.ex. metoklopramid, domperidon), inom 6 månader före randomisering
23. Användning av immunsuppressiv medicin inom 6 månader före randomisering. (Obs: Inhalerade och topikala kortikosteroider är tillåtna. Systemiska kortikosteroider i låga doser [< 10 mg per dag prednison eller motsvarande] för autoimmun sjukdom som anses vara vilande, i remission eller på annat sätt välkontrollerad är tillåtna). Andra immunsuppressiva läkemedel och biologiska läkemedel är kontraindicerade.
24. Fick icke-leukocytutarmad helblodstransfusion inom 6 månader före screening
25. Fick något kommersiellt tillgängligt vaccin inom 30 dagar före randomisering. (Obs: för covid-19-vacciner som godkänts av FDA för akut användning, gäller denna tidsram från senaste vaccination eller boosterdos, beroende på vilket som krävs för att betrakta vaccinationen som komplett i enlighet med gällande riktlinjer.)

26. Deltagande i en annan studie som undersöker:

    1. Aktiv eller passiv immunisering mot α-synuklein för PD, när som helst före screening, eller
    2. Immunglobulin G-behandling inom 6 månader före screening
27. Alla kliniskt signifikanta avvikelser som fastställts av utredaren vid screening eller mellan screening och randomisering vid fysisk undersökning, vitala tecken, EKG eller kliniska laboratorietestresultat som kan äventyra patientens säkerhet eller förmåga att slutföra studien eller äventyra tolkningen av studieresultaten
28. Förekomst av någon av följande MRT-kontraindikationer: pacemaker; hjärtdefibrillator; ryggmärgs- eller vagusnervstimulator; aneurysm klämma; konstgjord hjärtklaff; nyligen (inom ett år) koronar- eller karotisstent; öronimplantat; CSF-shunt; annan implanterad medicinsk anordning (t.ex. insulinpump); metallfragment eller främmande föremål i ögonen, huden eller kroppen; klaustrofobi som skulle kontraindicera en MR-undersökning av hjärnan
29. Hjärn-MR-fynd (eller historiska röntgenrapporter, om sådana finns) som visar tecken på kliniskt signifikant strukturell hjärnsjukdom som, enligt utredarens åsikt, kontraindikerar prestanda hos LP
30. Alla ryggradsavvikelser eller andra aspekter (t.ex. tatueringar) eller andra kliniska fynd (papillödem sett med oftalmoskopi) som kan komplicera eller kontraindicera LP, enligt bedömningen av utredaren

31. Oftalmiska abnormiteter. Följande anses vara uteslutande:

    1. Medfödda eller förvärvade oftalmiska tillstånd (primära eller sekundära) som anses vara dåligt kontrollerade under de senaste 12 månaderna före screening, med eller utan behandling, eller som på annat sätt förväntas leda till betydande försämring av synskärpan under de kommande 6 månaderna efter randomisering
    2. Specifika oftalmiska tillstånd:

    i. Nuvarande eller tidigare historia av inflammation som påverkar uvealkanalen eller sclera ii. Diabetisk retinopati iii. Neovaskulär eller exsudativ (våt) form av åldersrelaterad makuladegeneration iv. Aktiv central serös retinopati (central serös korioretinopati) v. Patienter med aktiv autoimmun sjukdom vi. Försökspersoner som tar immunsuppressiva läkemedel (andra än låga doser av systemiska steroider [< 10 mg per dag av prednisonekvivalent] för autoimmun sjukdom som anses vara inaktiv, i remission eller på annat sätt välkontrollerad). Andra immunsuppressiva läkemedel är kontraindicerade.

    vii. Mogen grå starr (grad ≥ 4 enligt Lens Opacities Classification System III) eller låggradig grå starr som annars anses av den undersökande ögonläkaren för att förhindra adekvat undersökning av uveala kanalen eller det bakre ögonsegmentet. (Obs: Tidigare kataraktoperationer eller åldersrelaterad grå starr med åldersanpassad linsopacifiering och inga andra viktiga identifierade sekundära orsaker [t.ex. diabetes, kortikosteroider, vitaminbrist, trauma, strålning eller systemiska vätske- och elektrolytrubbningar] är inte nödvändigtvis uteslutande .)

32. Koncentrationer av aspartataminotransferas (AST) eller alaninaminotransferas (ALAT) >1,5 × den övre normalgränsen (ULN) vid screening eller mellan screening och baslinje
33. Uppskattad kreatininclearance < 50 ml/min eller kreatinin > 1,5 × ULN vid screening
34. Kliniskt signifikanta vitala teckenavvikelser vid screening eller på dag 1, definierade som (a) systoliskt blodtryck ≥ 160 mmHg, (b) diastoliskt blodtryck ≥ 90 mmHg (blodtryck bedömt i vila; kan upprepas upp till 3 gånger), eller (c) pulsfrekvens < 45 eller > 100 slag per minut (i vila)

35. Kliniskt signifikant abnormitet i EKG-rytm, ledning eller morfologi vid screening eller mellan screening och randomisering, inklusive men inte begränsat till:

    • Kliniskt signifikant PR (PQ) intervallförlängning (PR > 220 ms)
    • Intermittent andra eller tredje gradens atrioventrikulära (AV) block (AV-block II Mobitz Typ I, Wenckebach, medan du sover eller i djup vila är inte uteslutande)
    • Buntgrenblock eller intraventrikulär ledningsfördröjning med QRS-intervallvaraktighet ≥ 120 ms
    • En Fridericias korrigerade QT (QTcF) intervallmätning > 470 ms, eller en förkortad QTcF < 340 ms, vid screening eller mellan screening och randomisering; eller en familjehistoria med långt eller kort QT-syndrom
36. Positiva serologiska fynd för antikroppar mot humant immunbristvirus (HIV), ytantigen för hepatit B eller antikroppar mot hepatit C-virus, med relevanta bekräftande tester utförda, i tillämpliga fall, i enlighet med Centers for Disease Control and Preventions riktlinjer för HIV och viral hepatit
37. Aktuell blodpropp eller blödningsstörning, inklusive kliniskt signifikanta onormala fynd i laboratorietester av koagulation
38. Dålig venös tillgång, så att intravenös läkemedelstillförsel eller PK/säkerhetsblodprovtagning skulle vara svårt
39. Donation av blod eller plasma inom 2 månader före screening och fram till 2 månader efter det sista uppföljningsbesöket
40. Ett positivt serumgraviditetstestresultat vid screening eller före randomisering
41. Urinläkemedel screenar positivt för ett missbruksläkemedel (förutom tillåtna, ordinerade opiater och/eller bensodiazepiner). En urinläkemedelsscreening som är positiv för cannabinoider är uteslutande såvida det inte finns en dokumenterad legitim medicinsk orsak till försökspersonens cannabinoidanvändning (t.ex. kronisk smärta) eller utredaren och medicinsk övervakare är överens om att försökspersonen kan avstå från användning under studiens varaktighet.
42. Nuvarande anställning av sponsorn (AstraZeneca) eller av en kontraktsforskningsorganisation eller klinisk studieplats som deltar i denna studie, eller en första gradens släkting till en AstraZeneca-anställd eller till en anställd vid en deltagande kontraktsforskningsorganisation eller klinisk studieplats