Wielokrotne badanie rosnącej dawki MEDI1341 u pacjentów z chorobą Parkinsona

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci muszą być w wieku od 40 do 85 lat włącznie w dniu randomizacji.
2. Spełniają kryteria rozpoznania idiopatycznej choroby Parkinsona o nasileniu łagodnym do umiarkowanego zgodnie z kryteriami Banku Mózgów Brytyjskiego Towarzystwa Choroby Parkinsona (Hughes i wsp. 1992)
3. PD powinno być w stadium od 1 do 3 przy zastosowaniu zmodyfikowanej skali Hoehna i Yahra (Goetz i wsp. 2004).
4. Pacjenci otrzymujący leki na PD powinni być na stałym schemacie dawkowania swoich leków przez ≥ 1 miesiąc przed randomizacją, bez spodziewanej potrzeby zmiany leków lub schematu dawkowania w czasie trwania badania, z wyjątkiem nieprzewidzianych okoliczności. (W przypadku pacjentów, którzy obecnie nie otrzymują leków w celu leczenia PD, nie należy spodziewać się potrzeby ich rozpoczęcia na czas trwania badania).
5. Uczestnicy muszą mieć masę ciała od 45 do 120 kg włącznie oraz wskaźnik masy ciała od 18 do 34 kg/m2 włącznie w momencie badania przesiewowego i przy rejestracji w celu podania pierwszej infuzji.
6. Podmiotami mogą być mężczyźni lub kobiety. Kobiety muszą być w wieku rozrodczym (po menopauzie i/lub jałowe chirurgicznie).

7. Kobiety po menopauzie muszą mieć ≥ 12 miesięcy spontanicznego braku miesiączki (ze stężeniem hormonu folikulotropowego [FSH] ≥ 26 mIU/ml u kobiet w wieku ≤ 60 lat; kobiety w wieku > 60 lat nie wymagają badania FSH) i muszą miały negatywny wynik testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego.

   Kobiety bezpłodne chirurgicznie definiuje się jako te, które przeszły histerektomię, obustronne wycięcie jajników (wycięcie jajników), salpingektomię lub obustronne podwiązanie jajowodów. Kobiety, które są chirurgicznie bezpłodne, muszą przedstawić dokumentację procedury w postaci raportu operacyjnego, USG lub innej możliwej do zweryfikowania dokumentacji medycznej.

8. Mężczyźni, którzy są biologicznie zdolni do spłodzenia dzieci, muszą wyrazić zgodę i zobowiązać się do stosowania odpowiedniej formy antykoncepcji z podwójną barierą przez cały okres leczenia i przez 5 okresów półtrwania (100 dni) po ostatnim podaniu badanej interwencji. Mężczyzna jest uważany za zdolnego do spłodzenia dzieci, nawet jeśli jego partnerka seksualna jest bezpłodna lub stosuje środki antykoncepcyjne.

   Mężczyźni, którzy są biologicznie zdolni do spłodzenia dzieci, muszą również wyrazić zgodę na powstrzymanie się od dawstwa nasienia na czas trwania leczenia i przez 5 okresów półtrwania lub 90 dni (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) po ostatnim podaniu badanej interwencji.

9. W opinii badacza uczestnicy muszą rozumieć charakter badania i muszą przedstawić podpisaną i opatrzoną datą pisemną świadomą zgodę przed przeprowadzeniem jakichkolwiek procedur związanych z badaniem.
10. Badani muszą, w opinii badacza, być w stanie uczestniczyć we wszystkich zaplanowanych ocenach, być zgodnymi i prawdopodobnie ukończyć wszystkie wymagane testy, w tym skany mózgu metodą rezonansu magnetycznego (MRI) i nakłucia lędźwiowe (LP). (Uwaga: Badacz powinien ocenić fizyczne i funkcjonalne potrzeby uczestnika podczas badania przesiewowego, ponieważ udział w badaniu może być uzależniony od dostępności i chęci opiekuna do uczestniczenia z uczestnikiem we wszystkich wizytach studyjnych).
11. Przedmioty muszą być w stanie czytać, pisać i mówić płynnie w języku angielskim i / lub hiszpańskim.
12. Uczestnicy muszą wyrazić zgodę na niepublikowanie żadnych osobistych danych medycznych związanych z badaniem ani informacji związanych z badaniem na żadnej stronie internetowej lub w serwisie społecznościowym (np. Facebook, Twitter, Instagram itp.) do czasu zakończenia badania.
13. Uczestnicy muszą mieć całkowity wynik MoCA ≥ 24.

Kryteria wyłączenia:

1. W opinii badacza niedawno przebyta klinicznie istotna choroba (inna niż PD), infekcja, zabieg medyczny/chirurgiczny lub poważny uraz w ciągu 30 dni przed badaniem przesiewowym lub pomiędzy badaniem przesiewowym a randomizacją, które mogą ulec pogorszeniu, zagrażają zdolności pacjenta do bezpieczeństwo lub zdolność do ukończenia badania lub utrudnić interpretację wyników badania (Uwaga: historia zakażenia koronawirusem 2019 [COVID 19] z nierozwiązanymi następstwami medycznymi byłaby uważana za wykluczającą).
2. Obecność poważnej lub niestabilnej, istotnej klinicznie choroby, w tym choroby wątroby, nerek, gastroenterologicznej, oddechowej, sercowo-naczyniowej, endokrynologicznej, immunologicznej lub autoimmunologicznej (np. stwardnienie rozsiane), hematologicznej lub innej poważnej choroby, która w ocenie badacza jest słabo kontrolowane lub mogące w inny sposób ulec pogorszeniu, zagrozić bezpieczeństwu uczestnika lub zdolności do ukończenia badania lub zagrozić interpretacji wyników badania
3. Poważna choroba neurologiczna dotycząca OUN (inna niż PD), która w opinii badacza może wpływać na funkcje motoryczne lub zdolność do ukończenia badania, w tym między innymi postępujące porażenie nadjądrowe, zanik wieloukładowy (MSA; w tym MSA- P i MSA-C lub inna terminologia MSA: zwyrodnienie prążkowia, zanik oliwkowo-mostowo-móżdżkowy lub niewydolność układu autonomicznego), parkinsonizm po zapaleniu mózgu, choroby metaboliczne z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi parkinsonizmu (np. uraz mózgu (w tym liczne epizody urazu głowy lub uraz głowy powodujący przedłużającą się utratę przytomności w ciągu 5 lat przed badaniem przesiewowym lub między badaniem przesiewowym a randomizacją)
4. MRI mózgu, które wykazuje klinicznie istotne dowody złośliwej, niedokrwiennej, demielinizacyjnej, strukturalnej lub zwyrodnieniowej choroby mózgu lub ma wyniki, które zagrażają bezpieczeństwu LP
5. Przeszedł operację w celu leczenia PD (np. pallidotomię, głęboką stymulację mózgu, przeszczep tkanki płodowej) lub przeszedł jakąkolwiek inną operację mózgu w dowolnym momencie, nawet z powodu warunków innych niż PD
6. Historia padaczki lub drgawek, z wyjątkiem drgawek gorączkowych u dzieci
7. Historia przemijającego ataku niedokrwiennego lub udaru mózgu lub niewyjaśnionej utraty przytomności w ciągu 1 roku przed badaniem przesiewowym lub pomiędzy badaniem przesiewowym a randomizacją
8. Obecność jakiegokolwiek zaburzenia psychicznego zgodnie z kryteriami Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, wydanie 5 (DSM-V; APA 2013) lub objaw, jeżeli w ocenie badacza zaburzenie psychiczne lub objaw mogą zakłócać interpretację wyników badania, wpływać na ocenę funkcji motorycznych lub wpływać na zdolność osoby badanej do ukończenia badania
9. Rozpoznanie niepełnosprawności intelektualnej (zaburzenia rozwoju intelektualnego) lub upośledzenia umysłowego lub znacznego dziedzicznego upośledzenia funkcji poznawczych
10. Samobójstwo, reprezentowane przez odpowiedź „tak” na pytanie 4 lub pytanie 5 w C SSRS, wskazujące na aktywne myśli samobójcze z jakimkolwiek zamiarem działania, w ciągu życia podmiotu, zgodnie z oceną podczas badania przesiewowego lub między badaniem przesiewowym a randomizacją
11. Zachowania samobójcze takie, że w sekcji Zachowania samobójcze C SSRS dotyczącej „Próby rzeczywistej”, „Próby przerwanej”, „Próby przerwanej” lub „Czynności lub zachowania przygotowawczego” stwierdza się „tak”, jak oceniono podczas badania przesiewowego lub między badaniem przesiewowym a randomizacją
12. Historia nadużywania lub uzależnienia od alkoholu lub narkotyków (z wyjątkiem uzależnienia od nikotyny), zgodnie z DSM-V, w ciągu 2 lat przed badaniem przesiewowym lub między badaniem przesiewowym a randomizacją
13. W ciągu 1 roku przed badaniem przesiewowym którekolwiek z poniższych: zawał mięśnia sercowego; hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca; hospitalizacja lub objawy niestabilnej dusznicy bolesnej; niewyjaśnione omdlenie
14. Umiarkowana lub ciężka zastoinowa niewydolność serca lub znana frakcja wyrzutowa < 40%
15. Znana istotna strukturalna choroba serca (np. istotna wada zastawkowa, kardiomiopatia przerostowa), która może prowadzić do pogorszenia czynności serca w trakcie badania
16. Historia raka w ciągu 5 lat przed badaniem przesiewowym lub pomiędzy badaniem przesiewowym a randomizacją, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego i/lub płaskonabłonkowego skóry bez przerzutów
17. Historia alergii/nadwrażliwości na szczepienia lub immunoglobuliny
18. Każdy stan, który w opinii badacza lub monitora medycznego sprawia, że ​​osoba badana nie nadaje się do badania
19. Wymaga leczenia innym przeciwciałem monoklonalnym
20. Stosowanie jakiegokolwiek badanego leku, urządzenia lub leku biologicznego w ciągu 3 miesięcy lub 5 okresów półtrwania tej interwencji (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed badaniem przesiewowym
21. Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub komórek macierzystych
22. Stosowanie typowych lub nietypowych leków przeciwpsychotycznych lub innych leków o właściwościach antagonistów dopaminy (np. metoklopramid, domperydon) w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją
23. Stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją. (Uwaga: Kortykosteroidy wziewne i miejscowe są dozwolone. Dozwolone jest podawanie kortykosteroidów ogólnoustrojowych w małej dawce [< 10 mg na dobę prednizonu lub równoważnej dawki] w przypadku choroby autoimmunologicznej, która jest uważana za nieaktywną, w stanie remisji lub w inny sposób dobrze kontrolowaną). Inne leki immunosupresyjne i leki biologiczne są przeciwwskazane.
24. Otrzymał transfuzję krwi pełnej bez leukocytów w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym
25. Otrzymał jakąkolwiek dostępną na rynku szczepionkę w ciągu 30 dni przed randomizacją. (Uwaga: w przypadku szczepionek przeciwko COVID-19 dopuszczonych przez FDA do stosowania w nagłych wypadkach ten przedział czasowy ma zastosowanie od ostatniego szczepienia lub dawki przypominającej, w zależności od tego, co jest wymagane, aby uznać szczepienie za zakończone zgodnie z obowiązującymi wytycznymi).

26. Udział w innym badaniu dotyczącym:

    1. Czynne lub bierne uodpornienie przeciwko α-synukleinie na PD, w dowolnym momencie przed badaniem przesiewowym, lub
    2. Terapia immunoglobuliną G w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym
27. Każda istotna klinicznie nieprawidłowość stwierdzona przez badacza podczas badania przesiewowego lub między badaniem przesiewowym a randomizacją w badaniu przedmiotowym, parametrach życiowych, EKG lub wynikach klinicznych badań laboratoryjnych, które mogą zagrozić bezpieczeństwu uczestnika lub zdolności do ukończenia badania lub zakłócić interpretację wyników badania
28. Obecność któregokolwiek z następujących przeciwwskazań do MRI: rozrusznik serca; defibrylator serca; stymulator rdzenia kręgowego lub nerwu błędnego; zacisk tętniaka; sztuczna zastawka serca; niedawny (w ciągu jednego roku) stent wieńcowy lub tętnicy szyjnej; implant ucha; bocznik płynu mózgowo-rdzeniowego; inne wszczepione urządzenie medyczne (np. pompa insulinowa); fragmenty metalu lub ciała obce w oczach, skórze lub ciele; klaustrofobia, która byłaby przeciwwskazaniem do rezonansu magnetycznego mózgu
29. Wyniki MRI mózgu (lub historyczne raporty radiologiczne, jeśli są dostępne), które wykazują dowody na istotną klinicznie strukturalną chorobę mózgu, która w opinii badacza jest przeciwwskazaniem do wykonania LP
30. Wszelkie nieprawidłowości kręgosłupa lub inne aspekty (np. tatuaże) lub inne objawy kliniczne (obrzęk tarczy nerwu wzrokowego widoczne w oftalmoskopii), które mogą komplikować lub przeciwwskazać LP, według oceny badacza

31. Nieprawidłowości okulistyczne. Następujące elementy są uważane za wykluczające:

    1. Wrodzone lub nabyte choroby okulistyczne (pierwotne lub wtórne), które są uważane za słabo kontrolowane w ciągu ostatnich 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym, z leczeniem lub bez, lub z innych powodów oczekuje się, że doprowadzą do znacznego pogorszenia ostrości wzroku w ciągu następnych 6 miesięcy po randomizacji
    2. Specyficzne schorzenia okulistyczne:

    i. Obecna lub przebyta historia stanu zapalnego błony naczyniowej oka lub twardówki ii. Retinopatia cukrzycowa iii. Neowaskularna lub wysiękowa (mokra) postać zwyrodnienia plamki żółtej związanego z wiekiem iv. Aktywna centralna retinopatia surowicza (centralna chorioretinopatia surowicza) v. Osoby z aktywną chorobą autoimmunologiczną vi. Osoby przyjmujące leki immunosupresyjne (inne niż małe dawki steroidów ogólnoustrojowych [< 10 mg na dobę w przeliczeniu na prednizon], na chorobę autoimmunologiczną, która jest uważana za nieaktywną, w remisji lub z innych powodów dobrze kontrolowaną). Inne leki immunosupresyjne są przeciwwskazane.

    VII. Zaćma dojrzała (stopień ≥ 4 zgodnie z Systemem Klasyfikacji Zmętnień Soczewek III) lub zaćma niższego stopnia, które w inny sposób są uważane przez badającego okulistę za uniemożliwiające odpowiednie badanie błony naczyniowej oka lub tylnego odcinka oka. (Uwaga: przebyta operacja zaćmy lub zaćma związana z wiekiem z odpowiednim do wieku zmętnieniem soczewki i bez innych zidentyfikowanych ważnych przyczyn wtórnych [np. cukrzyca, kortykosteroidy, niedobory witamin, uraz, promieniowanie lub zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej] .)

32. Stężenie aminotransferazy asparaginianowej (AST) lub aminotransferazy alaninowej (ALT) >1,5 × górnej granicy normy (GGN) podczas badania przesiewowego lub pomiędzy badaniem przesiewowym a wartością wyjściową
33. Szacunkowy klirens kreatyniny < 50 ml/min lub kreatynina > 1,5 × GGN podczas badania przesiewowego
34. Klinicznie istotne nieprawidłowości funkcji życiowych podczas badania przesiewowego lub w 1. dniu, zdefiniowane jako (a) skurczowe ciśnienie krwi ≥ 160 mmHg, (b) rozkurczowe ciśnienie krwi ≥ 90 mmHg (ciśnienie krwi oceniane w spoczynku; może być powtarzane do 3 razy) lub (c) tętno < 45 lub > 100 uderzeń na minutę (w spoczynku)

35. Klinicznie istotna nieprawidłowość rytmu, przewodnictwa lub morfologii EKG podczas badania przesiewowego lub pomiędzy badaniem przesiewowym a randomizacją, w tym między innymi:

    • Klinicznie istotne wydłużenie odstępu PR (PQ) (PR > 220 ms)
    • Przerywany blok przedsionkowo-komorowy (AV) drugiego lub trzeciego stopnia (blok AV II typu Mobitz typu I, Wenckebach, podczas snu lub głębokiego spoczynku nie wyklucza)
    • Blok odnogi pęczka Hisa lub opóźnienie przewodzenia śródkomorowego z czasem trwania zespołu QRS ≥ 120 ms
    • Skorygowany pomiar odstępu QT wg Fridericia (QTcF) > 470 ms lub skrócony QTcF < 340 ms podczas badania przesiewowego lub pomiędzy badaniem przesiewowym a randomizacją; lub rodzinna historia zespołu długiego lub krótkiego QT
36. Pozytywne wyniki badań serologicznych na obecność przeciwciał ludzkiego wirusa upośledzenia odporności (HIV), antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B lub przeciwciał wirusa zapalenia wątroby typu C, wraz z odpowiednimi badaniami potwierdzającymi przeprowadzonymi, w stosownych przypadkach, zgodnie z wytycznymi Centrum Kontroli i Zapobiegania Chorobom dotyczącym HIV i wirusowego zapalenia wątroby
37. Obecne zaburzenia krzepnięcia krwi lub krwawienia, w tym istotne klinicznie nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych krzepnięcia
38. Słaby dostęp żylny, taki, że podanie leku IV lub pobieranie krwi PK/bezpiecznej byłoby trudne
39. Oddanie krwi lub osocza w ciągu 2 miesięcy przed badaniem przesiewowym i do 2 miesięcy po ostatniej wizycie kontrolnej
40. Dodatni wynik testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego lub przed randomizacją
41. Test na obecność narkotyków w moczu jest pozytywny (z wyjątkiem dozwolonych, przepisanych opiatów i / lub benzodiazepin). Pozytywny wynik testu na obecność kannabinoidów w moczu jest wykluczający, chyba że istnieje udokumentowany uzasadniony medyczny powód używania kannabinoidów przez uczestnika (np. przewlekły ból) lub badacz i monitor medyczny zgadzają się, że uczestnik może powstrzymać się od używania kannabinoidów na czas trwania badania.
42. Bieżące zatrudnienie przez sponsora (AstraZeneca) lub przez kontraktową organizację badawczą lub ośrodek badań klinicznych uczestniczący w tym badaniu lub krewnego pierwszego stopnia pracownika AstraZeneca lub pracownika uczestniczącej organizacji prowadzącej badania kontraktowe lub ośrodek badań klinicznych