Исследование многократного возрастания дозы MEDI1341 у пациентов с болезнью Паркинсона

Критерии включения:

1. Субъекты должны быть в возрасте от 40 до 85 лет включительно на день рандомизации.
2. Соответствуют критериям диагноза идиопатической БП легкой и средней степени тяжести в соответствии с критериями Банка мозга Общества болезни Паркинсона Соединенного Королевства (Hughes et al 1992).
3. Болезнь Паркинсона должна быть от 1 до 3 стадии по модифицированной шкале Хоэна и Яра (Goetz et al 2004).
4. Субъекты, получающие лекарства от БП, должны были находиться на стабильном режиме дозирования своих лекарств в течение ≥ 1 месяца до рандомизации, без ожидания необходимости изменения лекарств или режима дозирования на время исследования, за исключением непредвиденных обстоятельств. (Для субъектов, которые в настоящее время не получают лекарств для лечения БП, не следует ожидать необходимости их приема на время исследования).
5. Субъекты должны иметь массу тела от 45 до 120 кг включительно и индекс массы тела от 18 до 34 кг/м2 включительно на момент скрининга и регистрации на первую инфузию.
6. Субъекты могут быть мужчинами или женщинами. Субъекты женского пола должны быть недетородными (в постменопаузе и/или хирургически стерильными).

7. У женщин в постменопаузе должна быть спонтанная аменорея в течение ≥ 12 месяцев (с концентрацией фолликулостимулирующего гормона [ФСГ] ≥ 26 мМЕ/мл у женщин в возрасте ≤ 60 лет; женщинам > 60 лет тест на ФСГ не требуется) и имели отрицательный результат теста на беременность сыворотки при скрининге.

   Хирургически бесплодными считаются женщины, перенесшие гистерэктомию, двустороннюю овариэктомию (овариэктомию), сальпингэктомию или двустороннюю перевязку маточных труб. Женщины, которые хирургически бесплодны, должны предоставить документацию о процедуре в виде оперативного отчета, УЗИ или другой поддающейся проверке медицинской документации.

8. Мужчины, которые биологически способны стать отцами, должны согласиться и взять на себя обязательство использовать адекватную форму двойного барьера контрацепции в течение периода лечения и в течение 5 периодов полувыведения (100 дней) после последнего применения исследуемого вмешательства. Субъект мужского пола считается способным стать отцом детей, даже если его сексуальный партнер бесплоден или использует противозачаточные средства.

   Мужчины, которые биологически способны стать отцами, также должны согласиться воздерживаться от донорства спермы в течение периода лечения и в течение 5 периодов полувыведения или 90 дней (в зависимости от того, что дольше) после последнего введения исследуемого вмешательства.

9. Субъекты должны, по мнению исследователя, понимать характер исследования и должны предоставить подписанное и датированное письменное информированное согласие до проведения любых процедур, связанных с исследованием.
10. Субъекты должны, по мнению исследователя, иметь возможность участвовать во всех запланированных оценках, соответствовать требованиям и, вероятно, пройти все необходимые тесты, включая магнитно-резонансную томографию (МРТ), сканирование мозга и люмбальную пункцию (ЛП). (Примечание: исследователь должен оценить физические и функциональные потребности субъекта при скрининге, поскольку участие в исследовании может зависеть от доступности и готовности лица, осуществляющего уход, присутствовать с субъектом во время всех визитов в рамках исследования.)
11. Субъекты должны уметь читать, писать и свободно говорить на английском и/или испанском языках.
12. Субъекты должны согласиться не публиковать какие-либо личные медицинские данные, связанные с исследованием, или информацию, связанную с исследованием, на любом веб-сайте или в социальной сети (например, Facebook, Twitter, Instagram и т. д.) до завершения исследования.
13. Субъекты должны иметь общий балл MoCA ≥ 24.

Критерий исключения:

1. По мнению исследователя, недавнее клинически значимое заболевание (кроме БП), инфекция, медицинская/хирургическая процедура или серьезная травма в течение 30 дней до скрининга или между скринингом и рандомизацией, которые могут ухудшиться, ставят под угрозу состояние субъекта. безопасность или возможность завершить исследование или поставить под угрозу интерпретацию результатов исследования (Примечание: наличие в анамнезе инфекции коронавирусной болезни 2019 [COVID 19] с нерешенными медицинскими последствиями будет считаться исключением.)
2. Наличие серьезного или нестабильного клинически значимого заболевания, включая печеночное, почечное, гастроэнтерологическое, респираторное, сердечно-сосудистое, эндокринологическое, иммунологическое или аутоиммунное заболевание (например, рассеянный склероз), гематологическое или другое серьезное заболевание, которое, по мнению исследователя, плохо контролируется или иным образом может ухудшиться, поставить под угрозу безопасность субъекта или способность завершить исследование или поставить под угрозу интерпретацию результатов исследования
3. Серьезное неврологическое заболевание, поражающее ЦНС (кроме БП), которое, по мнению исследователя, может повлиять на двигательную функцию или способность завершить исследование, включая, помимо прочего, прогрессирующий надъядерный паралич, множественную системную атрофию (МСА; включая МСА- P и MSA-C или другая терминология MSA: стриатонигральная дегенерация, оливопонтоцеребеллярная атрофия или вегетативная недостаточность), постэнцефалитический паркинсонизм, метаболические заболевания с паркинсоническими признаками и симптомами (например, болезнь Вильсона, воздействие марганца) или другие вторичные формы паркинсонизма, а также ишемический или травматический черепно-мозговая травма (включая множественные эпизоды черепно-мозговой травмы или травмы головы, приводящие к длительной потере сознания в течение 5 лет до скрининга или между скринингом и рандомизацией)
4. МРТ головного мозга, которая показывает клинически значимые признаки злокачественного, ишемического, демиелинизирующего, структурного или дегенеративного заболевания головного мозга или имеет данные, ставящие под угрозу безопасность LP
5. Перенес операцию для лечения БП (например, паллидотомию, глубокую стимуляцию мозга, трансплантацию ткани плода) или перенес любую другую операцию на головном мозге в любое время, даже при состояниях, не связанных с БП
6. Эпилепсия или судороги в анамнезе, за исключением фебрильных судорог у детей.
7. История транзиторной ишемической атаки или инсульта или любой необъяснимой потери сознания в течение 1 года до скрининга или между скринингом и рандомизацией
8. Наличие любого психического расстройства в соответствии с критериями Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам, 5-е издание (DSM-V; APA 2013) или симптома, если, по мнению исследователя, психическое расстройство или симптом могут исказить интерпретацию результатов исследования, повлиять на оценку двигательной функции или повлиять на способность субъекта завершить исследование
9. Диагноз умственной отсталости (нарушение умственного развития) или умственной отсталости или значительного наследственного когнитивного нарушения
10. Суицидальность, представленная ответом «да» на вопрос 4 или вопрос 5 в C SSRS, указывающая на активные суицидальные мысли с любым намерением действовать в течение жизни субъекта, по оценке при скрининге, или между скринингом и рандомизацией
11. Суицидальное поведение, при котором в разделе «Суицидальное поведение» C SSRS делается определение «Да» для «Фактической попытки», «Прерванной попытки», «Прерванной попытки» или «Подготовительных действий или поведения» в течение жизни субъекта, по оценке при скрининге или между скринингом и рандомизацией
12. История злоупотребления алкоголем или наркотиками или зависимости (за исключением никотиновой зависимости), как определено в DSM-V, в течение 2 лет до скрининга или между скринингом и рандомизацией
13. В течение 1 года до скрининга любое из следующего: инфаркт миокарда; госпитализация по поводу застойной сердечной недостаточности; госпитализация по поводу или симптомы нестабильной стенокардии; необъяснимый обморок
14. Умеренная или тяжелая застойная сердечная недостаточность или известная фракция выброса < 40%
15. Известное серьезное структурное заболевание сердца (например, значительное поражение клапанов, гипертрофическая кардиомиопатия), которое, как считается, может привести к ухудшению сердечной функции в ходе исследования.
16. Рак в анамнезе в течение 5 лет до скрининга или между скринингом и рандомизацией, за исключением неметастатического базальноклеточного и/или плоскоклеточного рака кожи
17. История аллергии / гиперчувствительности к иммунизации или иммуноглобулинам
18. Любое состояние, которое, по мнению исследователя или медицинского наблюдателя, делает субъекта непригодным для исследования.
19. Требуется лечение другим моноклональным антителом
20. Использование любого исследуемого лекарственного средства, устройства или биологического препарата в течение 3 месяцев или 5 периодов полураспада после этого вмешательства (в зависимости от того, что дольше) до скрининга.
21. Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или стволовых клеток
22. Использование типичных или атипичных антипсихотических препаратов или других препаратов со свойствами антагонистов допамина (например, метоклопрамид, домперидон) в течение 6 месяцев до рандомизации
23. Использование иммунодепрессантов в течение 6 месяцев до рандомизации. (Примечание: разрешены ингаляционные и местные кортикостероиды. Разрешены низкие дозы системных кортикостероидов [< 10 мг в день преднизолона или его эквивалента] при аутоиммунном заболевании, которое считается неактивным, находящимся в стадии ремиссии или иным образом хорошо контролируемым). Другие иммунодепрессанты и биопрепараты противопоказаны.
24. Переливание цельной крови, не обедненной лейкоцитами, в течение 6 месяцев до скрининга.
25. Получали любую коммерчески доступную вакцину в течение 30 дней до рандомизации. (Примечание: для вакцин против COVID-19, разрешенных FDA для использования в экстренных случаях, этот период времени применяется с момента последней вакцинации или бустерной дозы, в зависимости от того, что требуется для того, чтобы вакцинация считалась завершенной в соответствии с применимыми рекомендациями.)

26. Участие в другом исследовании, посвященном:

    1. Активная или пассивная иммунизация против α-синуклеина против БП в любое время до скрининга или
    2. Терапия иммуноглобулином G в течение 6 месяцев до скрининга
27. Любая клинически значимая аномалия, определенная исследователем при скрининге или между скринингом и рандомизацией в физическом осмотре, основных показателях жизнедеятельности, ЭКГ или результатах клинических лабораторных исследований, которые могут поставить под угрозу безопасность субъекта или его способность завершить исследование или поставить под угрозу интерпретацию результатов исследования.
28. Наличие любого из следующих противопоказаний к МРТ: кардиостимулятор; сердечный дефибриллятор; стимулятор спинного мозга или блуждающего нерва; клипса аневризмы; искусственный сердечный клапан; недавнее (в течение одного года) коронарное или каротидное стентирование; ушной имплантат; ликворный шунт; другое имплантированное медицинское устройство (например, инсулиновая помпа); осколки металла или инородные предметы в глазах, коже или теле; клаустрофобия, которая противопоказала бы МРТ головного мозга
29. Результаты МРТ головного мозга (или исторические рентгенологические отчеты, если таковые имеются), которые показывают признаки клинически значимого структурного заболевания головного мозга, которое, по мнению исследователя, противопоказано для выполнения LP.
30. Любая аномалия позвоночника или другие аспекты (например, татуировки) или другие клинические признаки (отек диска зрительного нерва, видимый при офтальмоскопии), которые могут осложнить или противопоказать LP, по оценке исследователя.

31. Офтальмологические аномалии. Исключением считаются:

    1. Врожденные или приобретенные офтальмологические заболевания (первичные или вторичные), которые считаются плохо контролируемыми в течение последних 12 месяцев до скрининга, с лечением или без него, или иным образом могут привести к значительному ухудшению остроты зрения в следующие 6 месяцев после рандомизации
    2. Специфические офтальмологические состояния:

    я. Текущее или прошлое воспаление, поражающее увеальный тракт или склеру ii. Диабетическая ретинопатия III. Неоваскулярная или экссудативная (влажная) форма возрастной макулодистрофии iv. Активная центральная серозная ретинопатия (центральная серозная хориоретинопатия) v. Субъекты с активным аутоиммунным заболеванием vi. Субъекты, принимающие иммуносупрессивные препараты (кроме низких доз системных стероидов [< 10 мг в день в эквиваленте преднизолона] для лечения аутоиммунного заболевания, которое считается неактивным, находящимся в стадии ремиссии или иным образом хорошо контролируемым). Другие иммунодепрессанты противопоказаны.

    vii. Зрелая катаракта (степень ≥ 4 по Системе классификации помутнений хрусталика III) или катаракта более низкой степени, которая, по мнению лечащего офтальмолога, препятствует адекватному обследованию увеального тракта или заднего сегмента глаза. (Примечание: предшествующая операция по удалению катаракты или возрастная катаракта с соответствующим возрасту помутнением хрусталика и отсутствием других важных выявленных вторичных причин [например, диабет, кортикостероиды, дефицит витаминов, травма, облучение или системные водно-электролитные нарушения] не обязательно исключают .)

32. Концентрации аспартатаминотрансферазы (АСТ) или аланинаминотрансферазы (АЛТ) >1,5 × верхний предел нормы (ВГН) при скрининге или между скринингом и исходным уровнем
33. Расчетный клиренс креатинина < 50 мл/мин или креатинин > 1,5 × ВГН при скрининге
34. Клинически значимые отклонения основных показателей жизнедеятельности при скрининге или в 1-й день, определяемые как (а) систолическое артериальное давление ≥ 160 мм рт. ст., (b) диастолическое артериальное давление ≥ 90 мм рт. ст. (артериальное давление оценивается в состоянии покоя; может быть повторено до 3 раз), или (c) частота пульса < 45 или > 100 ударов в минуту (в покое)

35. Клинически значимое нарушение ритма, проводимости или морфологии ЭКГ при скрининге или между скринингом и рандомизацией, включая, но не ограничиваясь:

    • Клинически значимое удлинение интервала PR (PQ) (PR > 220 мс)
    • Перемежающаяся атриовентрикулярная (АВ) блокада второй или третьей степени (АВ блокада II типа Мобитц I, Wenckebach, во сне или в глубоком покое не является исключением)
    • Блокада ножки пучка Гиса или задержка внутрижелудочкового проведения с длительностью интервала QRS ≥ 120 мс
    • Измерение скорректированного интервала QT (QTcF) Фридериции > 470 мс или укороченный QTcF < 340 мс при скрининге или между скринингом и рандомизацией; или семейная история синдрома удлиненного или короткого интервала QT
36. Положительные серологические результаты на антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ), поверхностный антиген гепатита В или антитела к вирусу гепатита С с проведением соответствующего подтверждающего тестирования, где это применимо, в соответствии с руководством Центров по контролю и профилактике заболеваний в отношении ВИЧ и вирусного гепатита.
37. Текущие нарушения свертываемости крови или кровотечения, включая клинически значимые отклонения от нормы в лабораторных тестах на коагуляцию
38. Плохой венозный доступ, что затрудняет внутривенное введение лекарств или забор крови для фармакокинетики/безопасности.
39. Сдача крови или плазмы в течение 2 месяцев до скрининга и в течение 2 месяцев после последнего контрольного визита
40. Положительный результат сывороточного теста на беременность при скрининге или до рандомизации
41. Положительный результат скрининга мочи на наркотики, вызывающие зависимость (за исключением разрешенных, прописанных опиатов и/или бензодиазепинов). Положительный результат скрининга на наркотики в моче на наличие каннабиноидов является исключением, если нет документально подтвержденной законной медицинской причины для употребления каннабиноидов субъектом (например, хроническая боль) или если исследователь и медицинский наблюдатель не согласны с тем, что субъект может воздерживаться от употребления на время исследования.
42. Текущая занятость у спонсора (AstraZeneca) или в контрактной исследовательской организации или центре клинических исследований, участвующих в этом исследовании, или у родственника первой степени родства сотрудника AstraZeneca или сотрудника в участвующей контрактной исследовательской организации или центре клинического исследования