Studie vícenásobné vzestupné dávky MEDI1341 u pacientů s Parkinsonovou chorobou

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekty musí být v den randomizace ve věku 40 až 85 let včetně.
2. Splnit kritéria pro diagnózu mírné až středně těžké idiopatické PD podle kritérií Brain Bank společnosti United Kingdom Parkinson's Disease Society (Hughes et al 1992)
3. PD by měla být ve stádiu 1 až 3 s použitím Hoehnovy a Yahrovy stupnice v modifikované podobě (Goetz et al 2004).
4. Subjekty, které dostávají léky na PD, by měly mít stabilní dávkovací režim svého léku (léků) po dobu ≥ 1 měsíce před randomizací, bez očekávání potřeby změnit léky nebo režim dávkování po dobu trvání studie, s výjimkou nepředvídaných okolností. (U subjektů, které v současné době nedostávají léky k léčbě PD, by se nemělo očekávat, že bude nutné je zahájit po dobu trvání studie).
5. Subjekty musí mít tělesnou hmotnost 45 až 120 kg včetně a index tělesné hmotnosti 18 až 34 kg/m2 včetně při screeningu a při přihlášení k první infuzi.
6. Subjekty mohou být muži nebo ženy. Ženské subjekty musí mít potenciál neplodit děti (postmenopauzální a/nebo chirurgicky sterilní.

7. Ženy po menopauze musí mít ≥ 12 měsíců spontánní amenoreu (s koncentrací folikuly stimulujícího hormonu [FSH] ≥ 26 mIU/ml u žen ve věku ≤ 60 let; ženy starší 60 let nevyžadují test FSH) a musí měla při screeningu negativní výsledek těhotenského testu v séru.

   Chirurgicky sterilní ženy jsou definovány jako ženy, které podstoupily hysterektomii, bilaterální ovariektomii (ooforektomii), salpingektomii nebo bilaterální tubární ligaci. Ženy, které jsou chirurgicky sterilní, musí doložit výkon operativní zprávou, ultrazvukem nebo jinou ověřitelnou zdravotní dokumentací.

8. Muži, kteří jsou biologicky schopni plodit děti, musí souhlasit a zavázat se k používání adekvátní formy dvoubariérové ​​antikoncepce po dobu trvání léčby a po dobu 5 poločasů (100 dní) po posledním podání studijní intervence. Mužský subjekt je považován za schopného zplodit děti, i když je jeho sexuální partner sterilní nebo používá antikoncepci.

   Muži, kteří jsou biologicky schopni plodit děti, musí také souhlasit s tím, že se zdrží dárcovství spermatu po dobu trvání léčby a po dobu 5 poločasů nebo 90 dnů (podle toho, co je delší) po posledním podání studijní intervence.

9. Subjekty musí podle názoru zkoušejícího rozumět povaze studie a musí poskytnout podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas před provedením jakýchkoli postupů souvisejících se studií.
10. Subjekty musí být podle názoru zkoušejícího schopné zúčastnit se všech plánovaných hodnocení, pravděpodobně budou vyhovovat a pravděpodobně dokončit všechny požadované testy, včetně skenů mozku magnetickou rezonancí (MRI) a lumbálních punkcí (LP). (Poznámka: Zkoušející by měl při screeningu posoudit fyzické a funkční potřeby subjektu, protože účast ve studii může být podmíněna dostupností a ochotou pečovatele zúčastnit se se subjektem při všech studijních návštěvách.)
11. Subjekty musí umět číst, psát a mluvit plynně anglicky a/nebo španělsky.
12. Subjekty musí souhlasit s tím, že nebudou zveřejňovat žádné osobní lékařské údaje související se studií nebo informace související se studií na žádné webové stránce nebo stránce sociálních médií (např. Facebook, Twitter, Instagram atd.), dokud studie nebude dokončena.
13. Subjekty musí mít celkové skóre MoCA ≥ 24.

Kritéria vyloučení:

1. Podle názoru zkoušejícího nedávné klinicky významné onemocnění (jiné než PD), infekce, lékařský/chirurgický zákrok nebo významné trauma během 30 dnů před screeningem nebo mezi screeningem a randomizací, které se pravděpodobně zhorší, ohrozí pacientovu bezpečnost nebo schopnost dokončit studii nebo ohrozit interpretaci výsledků studie (Poznámka: anamnéza infekce koronavirovým onemocněním 2019 [COVID 19] s nevyřešenými zdravotními následky by byla považována za vyloučenou.)
2. Přítomnost závažného nebo nestabilního klinicky významného onemocnění, včetně jaterního, renálního, gastroenterologického, respiračního, kardiovaskulárního, endokrinologického, imunologického nebo autoimunitního onemocnění (např. roztroušená skleróza), hematologického nebo jiného závažného onemocnění, které je podle úsudku zkoušejícího špatně kontrolované nebo jinak pravděpodobné, že se zhorší, ohrozí bezpečnost subjektu nebo schopnost dokončit studii nebo ohrozí interpretaci výsledků studie
3. Významné neurologické onemocnění postihující CNS (jiné než PD), které podle názoru zkoušejícího může ovlivnit motorické funkce nebo schopnost dokončit studii, mimo jiné včetně progresivní supranukleární obrny, mnohočetné systémové atrofie (MSA; včetně MSA- P a MSA-C nebo jiná terminologie MSA: striatonigrální degenerace, olivopontocerebelární atrofie nebo autonomní selhání), postencefalitický parkinsonismus, metabolická onemocnění s parkinsonskými příznaky a symptomy (např. Wilsonova choroba, expozice manganu) nebo jiné sekundární formy parkinsonismu a ischemické nebo traumatické poranění mozku (včetně vícenásobných epizod traumatu hlavy nebo poranění hlavy vedoucích k protrahované ztrátě vědomí během 5 let před screeningem nebo mezi screeningem a randomizací)
4. MRI vyšetření mozku, které ukazuje klinicky významný důkaz maligního, ischemického, demyelinizačního, strukturálního nebo degenerativního onemocnění mozku nebo má nálezy, které ohrožují bezpečnost LP
5. podstoupil chirurgický zákrok za účelem léčby PD (např. pallidotomii, hlubokou mozkovou stimulaci, transplantaci fetální tkáně) nebo podstoupil jakoukoli jinou operaci mozku, a to i u stavů bez PD
6. Anamnéza epilepsie nebo záchvatů, kromě febrilních dětských záchvatů
7. Anamnéza tranzitorní ischemické ataky nebo cévní mozkové příhody nebo jakákoli nevysvětlitelná ztráta vědomí během 1 roku před screeningem nebo mezi screeningem a randomizací
8. Přítomnost jakékoli psychiatrické poruchy podle kritérií Diagnostického a statistického manuálu duševních poruch, 5. vydání (DSM-V; APA 2013) nebo symptomu, pokud podle úsudku zkoušejícího může psychiatrická porucha nebo symptom pravděpodobně zmást interpretaci výsledků studie, ovlivnit hodnocení motorických funkcí nebo ovlivnit schopnost subjektu dokončit studii
9. Diagnóza mentálního postižení (porucha intelektuálního vývoje) nebo mentální retardace nebo významné dědičné kognitivní poruchy
10. Sebevražednost, reprezentovaná odpovědí „ano“ na otázku 4 nebo otázku 5 o C SSRS, indikující aktivní sebevražedné myšlenky s jakýmkoli úmyslem jednat během života subjektu, jak bylo hodnoceno při screeningu nebo mezi screeningem a randomizací
11. Sebevražedné chování takové, že se v sekci Sebevražedné chování v C SSRS pro „Skutečný pokus“, „Přerušený pokus“, „Přerušený pokus“ nebo „Přípravné jednání nebo chování“ během života subjektu určí „ano“, jak bylo hodnoceno při screeningu nebo mezi screeningem a randomizací
12. Anamnéza zneužívání alkoholu nebo drog nebo závislosti (kromě závislosti na nikotinu), jak je definováno v DSM-V, během 2 let před screeningem nebo mezi screeningem a randomizací
13. Během 1 roku před screeningem některý z následujících: infarkt myokardu; hospitalizace pro městnavé srdeční selhání; hospitalizace nebo příznaky nestabilní anginy pectoris; nevysvětlitelná synkopa
14. Středně těžké nebo těžké městnavé srdeční selhání nebo známá ejekční frakce < 40 %
15. Známé významné strukturální onemocnění srdce (např. významné onemocnění chlopní, hypertrofická kardiomyopatie), o kterém se předpokládá, že pravděpodobně povede ke zhoršení srdeční funkce v průběhu studie
16. Karcinom v anamnéze během 5 let před screeningem nebo mezi screeningem a randomizací, s výjimkou nemetastatického bazálního a/nebo spinocelulárního karcinomu kůže
17. Anamnéza alergie/hypersenzitivity na imunizace nebo imunoglobuliny
18. Jakýkoli stav, který podle názoru zkoušejícího nebo lékařského monitoru činí subjekt nevhodným pro studii
19. Vyžaduje léčbu jinou monoklonální protilátkou
20. Použití jakéhokoli hodnoceného léku, zařízení nebo biologického přípravku během 3 měsíců nebo 5 poločasů tohoto zásahu (podle toho, co je delší) před screeningem
21. Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo kmenových buněk
22. Užívání typické nebo atypické antipsychotické medikace nebo jiné medikace s antagonistickými vlastnostmi dopaminu (např. metoklopramid, domperidon) během 6 měsíců před randomizací
23. Použití imunosupresivní medikace během 6 měsíců před randomizací. (Poznámka: Inhalační a topické kortikosteroidy jsou povoleny. Jsou povoleny nízké dávky systémových kortikosteroidů [< 10 mg za den prednison nebo ekvivalent] pro autoimunitní onemocnění, které je považováno za klidové, v remisi nebo jinak dobře kontrolované). Ostatní imunosupresiva a biologická léčiva jsou kontraindikována.
24. Během 6 měsíců před screeningem obdrželi transfuzi plné krve bez leukocytů
25. Obdrželi jakoukoli komerčně dostupnou vakcínu během 30 dnů před randomizací. (Poznámka: pro vakcíny COVID-19 schválené úřadem FDA pro nouzové použití platí tento časový rámec od posledního očkování nebo posilovací dávky, podle toho, co je nutné k tomu, aby bylo očkování považováno za dokončené v souladu s příslušnými pokyny.)

26. Účast na další studii zkoumající:

    1. Aktivní nebo pasivní imunizace proti a synukleinu pro PD, kdykoli před screeningem, popř
    2. Léčba imunoglobulinem G do 6 měsíců před screeningem
27. Jakákoli klinicky významná abnormalita zjištěná zkoušejícím při screeningu nebo mezi screeningem a randomizací při fyzikálním vyšetření, vitálních funkcích, EKG nebo výsledcích klinických laboratorních testů, které mohou ohrozit bezpečnost subjektu nebo jeho schopnost dokončit studii nebo ohrozit interpretaci výsledků studie
28. Přítomnost některé z následujících kontraindikací MRI: kardiostimulátor; srdeční defibrilátor; stimulátor míšního nebo vagusového nervu; klip na aneuryzma; umělá srdeční chlopeň; nedávný (do jednoho roku) koronární nebo karotický stent; ušní implantát; CSF zkrat; jiný implantovaný zdravotnický prostředek (např. inzulínová pumpa); kovové úlomky nebo cizí předměty v očích, kůži nebo těle; klaustrofobie, která by kontraindikovala vyšetření mozku magnetickou rezonancí
29. Nálezy MRI mozku (nebo historické radiologické zprávy, jsou-li k dispozici), které prokazují klinicky významné strukturální onemocnění mozku, které podle názoru zkoušejícího kontraindikuje výkon LP
30. Jakákoli abnormalita páteře nebo jiné aspekty (např. tetování) nebo jiné klinické nálezy (papiledém pozorovaný při oftalmoskopii), které mohou komplikovat nebo kontraindikovat LP, podle posouzení zkoušejícího

31. Oftalmologické abnormality. Za vylučující se považují následující:

    1. Vrozené nebo získané oční stavy (primární nebo sekundární), které jsou považovány za špatně kontrolované během posledních 12 měsíců před screeningem, s léčbou nebo bez léčby, nebo se jinak očekává, že povedou k významnému zhoršení zrakové ostrosti v příštích 6 měsících po randomizaci
    2. Specifické oční stavy:

    i. Současná nebo minulá anamnéza zánětu postihujícího uveální trakt nebo skléru ii. Diabetická retinopatie iii. Neovaskulární nebo exsudativní (vlhká) forma věkem podmíněné makulární degenerace iv. Aktivní centrální serózní retinopatie (centrální serózní chorioretinopatie) v. Subjekty s aktivním autoimunitním onemocněním vi. Subjekty užívající imunosupresivní léky (jiné než nízké dávky systémových steroidů [< 10 mg denně ekvivalentu prednisonu] pro autoimunitní onemocnění, které je považováno za neaktivní, v remisi nebo jinak dobře kontrolované). Jiné imunosupresivní léky jsou kontraindikovány.

    vii. Zralý šedý zákal (stupeň ≥ 4 podle klasifikačního systému opacity čočky III) nebo katarakta nižšího stupně, které jinak vyšetřující oftalmolog zvažuje, aby zabránily adekvátnímu vyšetření uveálního traktu nebo zadního očního segmentu. (Poznámka: Předchozí operace šedého zákalu nebo katarakta související s věkem se zakalením čočky přiměřeným věku a bez dalších důležitých identifikovaných sekundárních příčin (např. cukrovka, kortikosteroidy, nedostatek vitamínů, trauma, záření nebo systémové poruchy tekutin a elektrolytů) nemusí nutně vylučovat .)

32. Koncentrace aspartátaminotransferázy (AST) nebo alaninaminotransferázy (ALT) > 1,5násobek horní hranice normálu (ULN) při screeningu nebo mezi screeningem a výchozí hodnotou
33. Odhadovaná clearance kreatininu < 50 ml/min nebo kreatinin > 1,5 × ULN při screeningu
34. Klinicky významné abnormality vitálních funkcí při screeningu nebo 1. den, definované jako (a) systolický krevní tlak ≥ 160 mmHg, (b) diastolický krevní tlak ≥ 90 mmHg (krevní tlak hodnocený v klidu; lze opakovat až 3krát), nebo (c) tepová frekvence < 45 nebo > 100 tepů za minutu (v klidu)

35. Klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii EKG při screeningu nebo mezi screeningem a randomizací, včetně, ale bez omezení na:

    • Klinicky významné prodloužení intervalu PR (PQ) (PR > 220 ms)
    • Intermitentní atrioventrikulární (AV) blok druhého nebo třetího stupně (AV blok II Mobitz typ I, Wenckebach, ve spánku nebo v hlubokém klidu není vylučující)
    • Blokáda raménka nebo zpoždění intraventrikulárního vedení s intervalem QRS ≥ 120 ms
    • měření Fridericia korigovaného QT (QTcF) intervalu > 470 ms, nebo zkráceného QTcF < 340 ms, při screeningu nebo mezi screeningem a randomizací; nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého nebo krátkého QT
36. Pozitivní sérologické nálezy na protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV), povrchový antigen hepatitidy B nebo protilátky proti viru hepatitidy C, případně s příslušným potvrzujícím testováním provedeným v souladu s pokyny Centra pro kontrolu a prevenci nemocí pro HIV a virovou hepatitidu
37. Současná porucha krevní srážlivosti nebo krvácení, včetně klinicky významných abnormálních nálezů v laboratorních testech koagulace
38. Špatný žilní přístup, takže IV aplikace léku nebo PK/bezpečný odběr krve by byl obtížný
39. Darování krve nebo plazmy během 2 měsíců před screeningem a do 2 měsíců po poslední kontrolní návštěvě
40. Pozitivní výsledek těhotenského testu v séru při screeningu nebo před randomizací
41. Drogový screening v moči pozitivní na zneužívanou drogu (kromě povolených, předepsaných opiátů a/nebo benzodiazepinů). Test moči pozitivní na kanabinoidy je vyloučený, pokud neexistuje zdokumentovaný legitimní lékařský důvod pro užívání kanabinoidů subjektem (např. chronická bolest) nebo se zkoušející a lékařský monitor nedohodnou, že subjekt se může zdržet užívání po dobu trvání studie.
42. Současné zaměstnání u sponzora (AstraZeneca) nebo u smluvní výzkumné organizace nebo místa klinické studie účastnící se této studie, nebo prvního stupně příbuzného zaměstnance AstraZeneca nebo zaměstnance v participující smluvní výzkumné organizaci nebo místě klinické studie