Infigratinib联合他莫昔芬治疗激素受体阳性、HER2阴性、FGFR改变的晚期乳腺癌的研究

纳入标准：

• 活检史证明 ER 阳性和/或 PR 阳性、HER2 阴性乳腺癌和转移性疾病或局部复发的不可切除疾病的影像学证据。 ER 阳性和 PR 阳性定义为 ≥ 1% 的细胞通过免疫组织化学染色呈阳性。 HER2 阴性由免疫组织化学 (IHC) 或荧光原位杂交 (FISH) 定义。
• 癌症亚型：根据来自 FoundationOne 的靶向测序数据的分类器预测的 IC2 或 IC6 综合亚型分类。
• 按队列划分的可评估或可测量疾病。 仅队列 1：可评估或可测量的疾病，如 RECIST v1.1 所定义。 仅骨骼疾病是可以接受的。

仅队列 2：可测量疾病，如 RECIST v1.1 所定义。

• ≥ 18 岁
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 0 至 2
• 先前的癌症治疗（内分泌治疗、地诺单抗或双膦酸盐除外）必须在开始研究药物前停止 2 周。 从先前癌症治疗的不良事件恢复到基线或 1 级，脱发或稳定的 2 级神经病变除外。 放疗也必须在研究药物开始前至少 2 周完成
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1,000/mm3
• 血小板≥75,000/mm3
• 血红蛋白 ≥ 9.0 克/分升
• 总胆红素 ≤ 1.8 mg/dL（除非有吉尔伯特病记录）
• 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) < 90 U/L
• 估计肾小球滤过率 (GFR) ≥ 45 mL/min
• 磷在 2.5 和 4.5 mg/dL 之间，包括在内
• 总校正（对于白蛋白）血清钙在 8.5 和 10.5 mg/dL 之间，包括在内
• 淀粉酶 < 200 U/L
• 脂肪酶 < 120 U/L
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书
• 如果有指征，同意服用司维拉姆，并且没有使用该药物的禁忌症（即：已知对司维拉姆或制剂成分过敏；肠梗阻；活动性肠粘膜损伤，如溃疡性结肠炎或胃肠道出血）。
• 如果需要，同意遵循低磷饮食
• 能够吞咽和保留口服药物

• 女性必须是绝经后，定义为（至少其中之一）：

  • ≥ 60 岁；
  • 闭经至少 24 个月；
  • 闭经至少 12 个月且血清雌二醇 < 20 pg/mL；
  • 既往双侧卵巢切除术；或者
  • 在研究入组前至少 28 天开始使用促黄体生成素 (LH) 释放激素激动剂（例如醋酸戈舍瑞林或醋酸亮丙瑞林）治疗。
• 接受 LH 释放激动剂治疗但具有生育潜力的女性（在研究药物首次给药前至少 6 周未接受全子宫切除术或双侧输卵管结扎术）必须在首次给药后 7 天内进行阴性妊娠试验研究药物。
• 正在接受 LH 释放激动剂治疗但具有生育潜力的女性必须同意在服用研究药物时以及最后一次服用研究药物后 3 个月内使用屏障避孕或宫内节育器。 或者，如果受试者愿意，完全禁欲是可以接受的。
• 性活跃的男性必须同意在服用药物期间性交期间以及研究药物最后一剂后 3 个月内使用避孕套，并且在此期间不应生育孩子。 输精管切除术的男性以及与男性伴侣性交时也需要使用避孕套，以防止通过精液输送药物。

排除标准：

• 3 年内有另一种原发性恶性肿瘤的病史，但经过充分治疗的宫颈原位癌或皮肤非黑色素瘤癌或任何其他经过治愈的恶性肿瘤在研究过程中预计不需要治疗复发。
• 与中枢神经系统转移相关的神经系统症状需要增加皮质类固醇的剂量。 请注意，患有中枢神经系统转移的受试者如果在进入研究前至少 2 周服用稳定的皮质类固醇剂量，则符合条件。
• 角膜或视网膜疾病/角膜病变的当前证据，包括但不限于大疱性/带状角膜病变、角膜磨损、炎症/溃疡、角膜结膜炎，并通过眼科检查证实。 经研究者评估为对参与研究构成最小风险的无症状眼科疾病的受试者可以参加该研究。
• 目前广泛组织钙化的证据包括但不限于软组织、肾脏、肠、心肌和肺，淋巴结钙化、轻微肺实质钙化和无症状冠状动脉钙化除外。
• 胃肠道 (GI) 功能受损或可能显着改变口服 infigratinib 吸收的 GI 疾病（例如，溃疡性疾病、不受控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征、小肠切除术）。
• 钙/磷酸盐稳态的内分泌改变的当前证据，例如甲状旁腺疾病、甲状旁腺切除术史、肿瘤溶解或肿瘤钙质沉着症。
• 目前正在接受或计划在参与研究期间接受已知为 CYP3A4 的强诱​​导剂或抑制剂的药物以及可增加血清磷和/或钙浓度的药物治疗。 不允许受试者接受酶诱导抗癫痫药物，包括卡马西平、苯妥英、苯巴比妥和扑米酮。 请参阅附录 B 了解禁用的伴随药物和补充剂清单。
• 在研究药物首次给药前 7 天内食用过葡萄柚、葡萄柚汁、葡萄柚杂交种、石榴、杨桃、柚子、塞维利亚橙子或含有这些水果汁的产品。
• 在研究药物首次给药前 90 天内使用过胺碘酮。
• 在研究药物首次给药前 7 天使用过已知会延长 QT 间期和/或与尖端扭转型室性心动过速 (TdP) 风险相关的药物。 请参阅附录 B 了解禁用的伴随药物和补充剂清单。
• 在研究药物首次给药前 3 天内使用过钙或维生素 D。 随后可在研究中根据临床指示（针对低钙血症）使用钙补充剂。

• 患有具有临床意义的心脏病，包括以下任何一项：

  1. 需要治疗的充血性心力衰竭（纽约心脏协会 ≥ 2 级）、左心室射血分数 (LVEF) < 50% 或通过多门控采集 (MUGA) 扫描或超声心动图 (ECHO) 确定的局部正常下限，或未控制的高血压（参考欧洲心脏病学会和欧洲高血压学会指南 [Williams et al., 2018]）
  2. 存在不良事件通用术语标准 (CTCAE) v5.0 ≥ 2 级室性心律失常、房颤、心动过缓或传导异常
  3. 研究药物首次给药前 ≤ 3 个月内出现不稳定型心绞痛或急性心肌梗塞
  4. 校正后的 QT 间期 Fredericia (QTcF) > 470 毫秒（男性和女性）。 注意：如果第一张心电图 (ECG) 中的 QTcF > 470 毫秒，则应执行总共 3 次心电图，间隔至少 5 分钟。 如果 QTcF 的这 3 个连续结果的平均值≤ 470 毫秒，则受试者符合这方面的资格。
  5. 先天性长 QT 综合征的已知病史
• 最近（≤ 3 个月）有过短暂性脑缺血发作或中风。

• 孕妇或哺乳期妇女。

  • 所有主题文件必须包含支持文件以确认主题资格。 确认的方法可以包括但不限于实验室检查结果、放射学检查结果、受试者自我报告和医疗记录审查。