Tutkimus infigratinibistä yhdistelmänä tamoksifeenin kanssa hormonireseptoripositiivisessa, HER2-negatiivisessa, FGFR-muuttuneessa pitkälle edenneessä rintasyövässä

Sisällyttämiskriteerit:

• Aiemmin biopsialla todettu ER-positiivinen ja/tai PR-positiivinen, HER2-negatiivinen rintasyöpä ja röntgenkuvaus metastaattisesta taudista tai paikallisesti toistuvasta ei-leikkaussairaudesta. ER-positiivisuus ja PR-positiivisuus määritellään ≥ 1 % soluista, jotka värjäytyvät positiivisiksi immunohistokemian perusteella. HER2-negatiivisuus määritellään immunohistokemialla (IHC) tai fluoresenssi in situ -hybridisaatiolla (FISH).
• Syövän alatyyppi: IC2:n tai IC6:n ennustettu integroiva alatyyppiluokitus FoundationOnen kohdistettujen sekvensointitietojen perusteella.
• Arvioitava tai mitattavissa oleva sairaus kohortin mukaan. Vain kohortti 1: Arvioitava tai mitattavissa oleva sairaus RECIST v1.1:n määritelmän mukaisesti. Vain luutauti on hyväksyttävä.

Vain kohortti 2: Mitattavissa oleva sairaus RECIST v1.1:n määritelmän mukaan.

• ≥ 18 vuotta vanha
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Aiempi syöpähoito (paitsi endokriininen hoito, denosumabi tai bisfosfonaatit) on keskeytettävä 2 viikoksi ennen tutkimuslääkkeiden aloittamista. Toipuminen aikaisempien syöpähoitojen haittatapahtumista lähtötilanteeseen tai 1. asteeseen lukuun ottamatta hiustenlähtöä tai stabiilia asteen 2 neuropatiaa. Sädehoito on myös saatava päätökseen vähintään 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeiden aloittamista
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1 000/mm3
• Verihiutaleet ≥ 75 000/mm3
• Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl
• Kokonaisbilirubiini ≤ 1,8 mg/dl (ellei ole dokumentoitu Gilbertin tautia)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) < 90 U/L
• Arvioitu glomerulussuodatusnopeus (GFR) ≥ 45 ml/min
• Fosfori 2,5–4,5 mg/dl, mukaan lukien
• Korjattu (albumiinin) seerumin kalsiumpitoisuus välillä 8,5-10,5 mg/dl, mukaan lukien
• Amylaasi < 200 U/L
• Lipaasi < 120 U/L
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja
• Suostuu ottamaan sevelameeria tarvittaessa, eikä hänellä ole vasta-aiheita tämän lääkkeen käytölle (eli: tunnettu yliherkkyys sevelameerille tai formulaation aineosalle; suolen tukos; aktiivinen suolen limakalvovaurio, kuten haavainen paksusuolitulehdus tai maha-suolikanavan verenvuoto).
• Suostuu noudattamaan vähäfosfaattista ruokavaliota, jos se on osoitettu
• Pystyy nielemään ja säilyttämään suun kautta otettavaa lääkettä

• Naisten on oltava postmenopausaalisia, määriteltynä (ainakin yksi seuraavista):

  • ≥ 60 vuoden ikä;
  • amenorrea vähintään 24 kuukautta;
  • amenorrea vähintään 12 kuukauden ajan seerumin estradiolin ollessa < 20 pg/ml;
  • aikaisempi kahdenvälinen munanpoisto; TAI
  • hoito luteinisoivaa hormonia (LH) vapauttavan hormonin agonisteilla (kuten gosereliiniasetaatilla tai leuprolidiasetaatilla) aloitettiin vähintään 28 päivää ennen tutkimukseen osallistumista.
• Naisilla, joita hoidetaan LH:ta vapauttavalla agonistilla, mutta jotka ovat muutoin hedelmällisessä iässä (joille ei tehty täydellistä kohdunpoistoa tai molemminpuolista munanjohdinsidontaa vähintään 6 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta), tulee saada negatiivinen raskaustesti 7 päivän kuluessa ensimmäisestä annoksesta tutkia lääkettä.
• Naisten, joita hoidetaan LH:ta vapauttavalla agonistilla, mutta jotka ovat muuten hedelmällisessä iässä, on suostuttava käyttämään esteehkäisyä tai kohdunsisäistä laitetta tutkimuslääkehoidon aikana ja 3 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen. Vaihtoehtoisesti täydellinen pidättyminen on hyväksyttävää, jos kohde niin haluaa.
• Seksuaalisesti aktiivisten miesten on suostuttava käyttämään kondomia yhdynnän aikana lääkkeen käytön aikana ja 3 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen, eivätkä he saa synnyttää lasta tänä aikana. Kondomia vaaditaan myös miehillä, joille on tehty vasektomia, sekä yhdynnän aikana miespuolisen kumppanin kanssa, jotta estetään lääkkeen kulkeutuminen siemennesteen kautta.

Poissulkemiskriteerit:

• Aiempi primaarinen pahanlaatuinen kasvain kolmen vuoden sisällä lukuun ottamatta riittävästi hoidettua in situ kohdunkaulan karsinoomaa tai ei-melanoomaa ihosyöpää tai muuta parantavasti hoidettua pahanlaatuista kasvainta, jonka ei odoteta vaativan hoitoa uusiutumiseen tutkimuksen aikana.
• Keskushermoston etäpesäkkeisiin liittyvät neurologiset oireet, jotka vaativat kortikosteroidiannosten lisäämistä. Huomaa, että henkilöt, joilla on keskushermoston etäpesäkkeitä, ovat kelvollisia, jos he saavat vakaata kortikosteroidiannosta vähintään 2 viikkoa ennen tutkimukseen osallistumista.
• Nykyiset todisteet sarveiskalvon tai verkkokalvon häiriöstä/keratopatiasta, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, rakkula-/vyöhykekeratopatia, sarveiskalvon hankaus, tulehdus/haavauma, keratokonjunktiviitti, joka on vahvistettu oftalmologisella tutkimuksella. Tutkimukseen voidaan ottaa mukaan koehenkilöitä, joilla on oireettomia oftalmologisia sairauksia, joiden tutkija on arvioinut aiheuttavan minimaalisen riskin tutkimukseen osallistumiselle.
• Nykyiset todisteet laajasta kudosten kalkkeutumisesta, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, pehmytkudokset, munuaiset, suolisto, sydänlihas ja keuhkot lukuun ottamatta kalkkeutuneita imusolmukkeita, pieniä keuhkojen parenkymaalisia kalkkeutumia ja oireetonta sepelvaltimon kalkkeutumista.
• Maha-suolikanavan (GI) toiminnan heikkeneminen tai GI-sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa suun kautta otettavan infigratinibin imeytymistä (esim. haavaiset sairaudet, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli, imeytymishäiriö, ohutsuolen resektio).
• Nykyiset todisteet endokriinisistä muutoksista kalsium/fosfaattihomeostaasissa, esim. lisäkilpirauhasen häiriöt, aiempi lisäkilpirauhasen poisto, kasvaimen hajoaminen tai kasvainkalsinoosi.
• Tällä hetkellä saa tai suunnittelee tutkimukseen osallistumista, että hän saa hoitoa aineilla, joiden tiedetään olevan vahvoja CYP3A4:n indusoijia tai estäjiä, ja lääkkeillä, jotka lisäävät seerumin fosfori- ja/tai kalsiumpitoisuutta. Koehenkilöt eivät saa saada entsyymejä indusoivia epilepsialääkkeitä, mukaan lukien karbamatsepiini, fenytoiini, fenobarbitaali ja primidoni. Katso liitteestä B luettelo kielletyistä samanaikaisista lääkkeistä ja lisäravinteista.
• On nauttinut greippiä, greippimehua, greippihybridejä, granaattiomenia, tähtihedelmiä, pomeloja, Sevillan appelsiineja tai tuotteita, jotka sisältävät näiden hedelmien mehua 7 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
• olet käyttänyt amiodaronia 90 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
• On käyttänyt lääkkeitä, joiden tiedetään pidentävän QT-aikaa ja/tai niihin liittyy Torsades de Pointes (TdP) -riski 7 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Katso liitteestä B luettelo kielletyistä samanaikaisista lääkkeistä ja lisäravinteista.
• On käyttänyt kalsiumia tai D-vitamiinia 3 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Kalsiumlisää voidaan myöhemmin käyttää kliinisesti aiheellisesti (hypokalsemiaan) tutkimuksessa.

• Sinulla on kliinisesti merkittävä sydänsairaus, mukaan lukien jokin seuraavista:

  1. Hoitoa vaativa kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin aste ≥ 2), vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 % tai paikallinen normaalin alaraja moniporttikuvauksella (MUGA) tai kaikukuvauksella (ECHO) määritettynä tai hallitsematon verenpainetauti (katso European Society of Cardiology ja European Society of Hypertension -ohjeet [Williams et al., 2018])
  2. Haittatapahtumien yleiset terminologiakriteerit (CTCAE) v5.0 ≥ 2 kammion rytmihäiriöt, eteisvärinä, bradykardia tai johtumishäiriöt
  3. Epästabiili angina pectoris tai akuutti sydäninfarkti ≤ 3 kuukautta ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta
  4. Korjattu QT-aika Fredericia (QTcF) > 470 ms (miehet ja naiset). Huomautus: Jos QTcF on > 470 ms ensimmäisessä EKG:ssä, tulee suorittaa yhteensä 3 EKG:tä, joiden välillä on vähintään 5 minuuttia. Jos näiden kolmen peräkkäisen QTcF-tuloksen keskiarvo on ≤ 470 ms, tutkittava täyttää kelpoisuuden tässä suhteessa.
  5. Tunnettu synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä
• Sinulla on ollut äskettäin (≤ 3 kuukautta) ohimenevä iskeeminen kohtaus tai aivohalvaus.

• Raskaana oleva tai imettävä nainen.

  • Kaikkien aihetiedostojen on sisällettävä asiakirjat, jotka vahvistavat aiheen kelpoisuuden. Varmistusmenetelmä voi sisältää, mutta ei rajoittuen, laboratoriotestien tulokset, radiologian testitulokset, tutkittavan itseraportin ja sairauskertomusten tarkastelun.