Изучение Инфигратиниба в комбинации с Тамоксифеном при положительном гормональном рецепторе, отрицательном HER2, распространенном раке молочной железы с измененным FGFR

Критерии включения:

• История биопсии, подтвержденная положительным ER и / или положительным PR, HER2-отрицательным раком молочной железы и рентгенологическими признаками метастатического заболевания или локально рецидивирующего нерезектабельного заболевания. ER-позитивность и PR-позитивность определяются как ≥ 1% клеток, окрашивающихся положительно с помощью иммуногистохимии. HER2-отрицательность определяется с помощью иммуногистохимии (IHC) или флуоресцентной гибридизации in situ (FISH).
• Подтип рака: прогнозируемая интегративная классификация подтипов IC2 или IC6 в соответствии с классификатором на основе данных целевого секвенирования от FoundationOne.
• Заболевание, поддающееся оценке или измерению, по когортам. Только когорта 1: заболевание, поддающееся оценке или измерению, согласно определению RECIST v1.1. Допускается только заболевание костей.

Только когорта 2: измеримое заболевание, как определено в RECIST v1.1.

• ≥ 18 лет
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) от 0 до 2
• Предыдущая терапия рака (за исключением эндокринной терапии, деносумаба или бисфосфонатов) должна быть прекращена за 2 недели до начала приема исследуемых препаратов. Восстановление после побочных эффектов предыдущей терапии рака до исходного уровня или степени 1, за исключением алопеции или стабильной нейропатии степени 2. Лучевая терапия также должна быть завершена не менее чем за 2 недели до начала приема исследуемых препаратов.
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1000/мм3
• Тромбоциты ≥ 75 000/мм3
• Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл
• Общий билирубин ≤ 1,8 мг/дл (если не подтверждена болезнь Жильбера)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) < 90 ЕД/л
• Расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≥ 45 мл/мин.
• Фосфор от 2,5 до 4,5 мг/дл включительно
• Общий скорректированный (по альбумину) кальций в сыворотке от 8,5 до 10,5 мг/дл включительно
• Амилаза < 200 ЕД/л
• Липаза < 120 ЕД/л
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия
• Согласен принимать севеламер, если это показано, и не имеет противопоказаний к применению этого препарата (то есть: известная гиперчувствительность к севеламеру или компоненту препарата, кишечная непроходимость, активное повреждение слизистой оболочки кишечника, такое как язвенный колит или желудочно-кишечное кровотечение).
• Согласен соблюдать диету с низким содержанием фосфатов, если это указано
• Способен проглотить и удержать пероральное лекарство

• Женщины должны быть в постменопаузе, что определяется как (по крайней мере, одно из):

  • ≥ 60 лет;
  • аменорея в течение не менее 24 месяцев;
  • аменорея в течение не менее 12 месяцев с уровнем эстрадиола в сыворотке < 20 пг/мл;
  • предшествующая двусторонняя овариэктомия; ИЛИ
  • лечение агонистом рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛГ) (таким как ацетат гозерелина или ацетат лейпролида), начатое не менее чем за 28 дней до включения в исследование.
• Женщины, получающие лечение агонистом, высвобождающим ЛГ, но способные к деторождению (не перенесшие тотальную гистерэктомию или двустороннюю перевязку маточных труб по крайней мере за 6 недель до первой дозы исследуемого препарата), должны иметь отрицательный результат теста на беременность в течение 7 дней после первой дозы препарата. изучить препарат.
• Женщины, получающие лечение агонистом, высвобождающим ЛГ, но в остальном способные к деторождению, должны дать согласие на использование барьерной контрацепции или внутриматочной спирали во время приема исследуемого препарата и в течение 3 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. В качестве альтернативы, полное воздержание допустимо, если субъект предпочитает.
• Сексуально активные мужчины должны дать согласие на использование презерватива во время полового акта во время приема препарата и в течение 3 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата и не должны иметь детей в течение этого периода. Презерватив необходимо использовать также мужчинам, подвергшимся вазэктомии, а также во время полового акта с партнером-мужчиной, чтобы предотвратить попадание препарата через семенную жидкость.

Критерий исключения:

• Наличие в анамнезе другого первичного злокачественного новообразования в течение 3 лет, за исключением адекватно леченной карциномы in situ шейки матки или немеланомной карциномы кожи, или любого другого радикально леченного злокачественного новообразования, которое, как ожидается, не потребует лечения рецидива в ходе исследования.
• Неврологические симптомы, связанные с метастазами в центральную нервную систему, требуют увеличения дозы кортикостероидов. Обратите внимание, что субъекты с метастазами в центральную нервную систему имеют право на участие, если они принимают стабильную дозу кортикостероидов в течение как минимум 2 недель до включения в исследование.
• Текущие признаки заболевания/кератопатии роговицы или сетчатки, включая, помимо прочего, буллезную/полостную кератопатию, эрозию роговицы, воспаление/изъязвление, кератоконъюнктивит, подтвержденные офтальмологическим обследованием. В исследование могут быть включены субъекты с бессимптомными офтальмологическими заболеваниями, которые, по оценке исследователя, представляют минимальный риск для участия в исследовании.
• Текущие доказательства обширной кальцификации тканей, включая, помимо прочего, мягкие ткани, почки, кишечник, миокард и легкие, за исключением кальцифицированных лимфатических узлов, незначительных легочных паренхиматозных кальцинатов и бессимптомной коронарной кальцификации.
• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить абсорбцию перорального инфигратиниба (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции, резекция тонкой кишки).
• Текущие доказательства эндокринных изменений кальциево-фосфатного гомеостаза, например, нарушения паращитовидной железы, паратиреоидэктомия в анамнезе, лизис опухоли или опухолевый кальциноз.
• В настоящее время получает или планирует во время участия в исследовании лечение препаратами, известными как сильные индукторы или ингибиторы CYP3A4, и препаратами, повышающими концентрацию фосфора и/или кальция в сыворотке. Субъектам не разрешается принимать противоэпилептические препараты, индуцирующие ферменты, включая карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и примидон. См. Приложение B для списка запрещенных сопутствующих лекарств и добавок.
• Употреблял грейпфруты, грейпфрутовый сок, гибриды грейпфрутов, гранаты, звездные фрукты, помело, севильские апельсины или продукты, содержащие сок этих фруктов, в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Принимали амиодарон в течение 90 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Принимал лекарства, о которых известно, что они удлиняют интервал QT и/или связаны с риском пируэтной тахикардии (TdP) за 7 дней до первой дозы исследуемого препарата. См. Приложение B для списка запрещенных сопутствующих лекарств и добавок.
• Принимал кальций или витамин D в течение 3 дней до первой дозы исследуемого препарата. Добавки кальция могут впоследствии использоваться по клиническим показаниям (при гипокальциемии) в исследовании.

• Наличие клинически значимого сердечного заболевания, включая любое из следующего:

  1. Застойная сердечная недостаточность, требующая лечения (класс ≥ 2 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50% или локальная нижняя граница нормы, определяемая с помощью сканирования с множественным стробированием (MUGA) или эхокардиограммы (ЭХО), или неконтролируемая артериальная гипертензия (см. рекомендации Европейского общества кардиологов и Европейского общества гипертонии [Williams et al., 2018])
  2. Наличие общих терминологических критериев нежелательных явлений (CTCAE) v5.0 Grade ≥ 2 желудочковые аритмии, мерцательная аритмия, брадикардия или нарушение проводимости
  3. Нестабильная стенокардия или острый инфаркт миокарда ≤ 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата
  4. Скорректированный интервал QT Fredericia (QTcF) > 470 мс (самцы и самки). Примечание. Если QTcF составляет > 470 мс на первой электрокардиограмме (ЭКГ), необходимо выполнить всего 3 ЭКГ с интервалом не менее 5 минут. Если среднее значение этих 3 последовательных результатов для QTcF составляет ≤ 470 мс, субъект отвечает требованиям в этом отношении.
  5. Известный анамнез врожденного синдрома удлиненного интервала QT
• Недавняя (≤ 3 месяцев) транзиторная ишемическая атака или инсульт.

• Беременная или кормящая женщина.

  • Все тематические файлы должны включать сопроводительную документацию для подтверждения права субъекта. Метод подтверждения может включать, помимо прочего, результаты лабораторных исследований, результаты радиологических исследований, самоотчет субъекта и просмотр медицинской документации.