Estudo de infigratinibe em combinação com tamoxifeno em câncer de mama avançado com receptor hormonal positivo, HER2 negativo, FGFR alterado

Critério de inclusão:

• História de câncer de mama ER positivo e/ou PR positivo comprovado por biópsia e evidência radiográfica de doença metastática ou doença irressecável localmente recorrente. A positividade ER e a positividade PR são definidas como ≥ 1% de células com coloração positiva por imuno-histoquímica. A negatividade de HER2 é definida por imuno-histoquímica (IHC) ou hibridização in situ por fluorescência (FISH).
• Subtipo de câncer: classificação de subtipo integradora prevista de IC2 ou IC6 de acordo com o classificador em dados de sequenciamento direcionados do FoundationOne.
• Doença avaliável ou mensurável, por coorte. Coorte 1 apenas: Doença avaliável ou mensurável, conforme definido pelo RECIST v1.1. A doença apenas óssea é aceitável.

Coorte 2 apenas: Doença mensurável, conforme definido pelo RECIST v1.1.

• ≥ 18 anos
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 a 2
• A terapia anterior contra o câncer (exceto terapia endócrina, denosumabe ou bisfosfonatos) deve ser descontinuada por 2 semanas antes do início dos medicamentos do estudo. Recuperação de eventos adversos de terapias anteriores contra o câncer para a linha de base ou Grau 1, exceto para alopecia ou neuropatia estável de Grau 2. A radioterapia também deve ser concluída pelo menos 2 semanas antes do início dos medicamentos do estudo
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.000/mm3
• Plaquetas ≥ 75.000/mm3
• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
• Bilirrubina total ≤ 1,8 mg/dL (a menos que haja doença de Gilbert documentada)
• Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) < 90 U/L
• Taxa de filtração glomerular estimada (TFG) ≥ 45 mL/min
• Fósforo entre 2,5 e 4,5 mg/dL, inclusive
• Cálcio sérico total corrigido (para albumina) entre 8,5 e 10,5 mg/dL, inclusive
• Amilase < 200 U/L
• Lipase < 120 U/L
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
• Concorda em tomar sevelamer, se indicado, e não tem contraindicações para o uso deste medicamento (isto é: hipersensibilidade conhecida ao sevelamer ou componente da formulação; obstrução intestinal; lesão ativa da mucosa intestinal, como colite ulcerativa ou sangramento gastrointestinal).
• Concorda em seguir uma dieta com baixo teor de fosfato, se indicado
• Capaz de engolir e reter medicação oral

• As mulheres devem estar na pós-menopausa, definidas como (pelo menos um dos seguintes):

  • ≥ 60 anos de idade;
  • amenorréia por pelo menos 24 meses;
  • amenorréia há pelo menos 12 meses com estradiol sérico < 20 pg/mL;
  • ooforectomia bilateral prévia; OU
  • tratamento com um agonista do hormônio liberador de hormônio luteinizante (LH) (como acetato de goserelina ou acetato de leuprolida) iniciado pelo menos 28 dias antes da inscrição no estudo.
• As mulheres que estão sendo tratadas com um agonista liberador de LH, mas que não têm potencial para engravidar (não foram submetidas a histerectomia total ou laqueadura bilateral pelo menos 6 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo) devem ter um teste de gravidez negativo dentro de 7 dias após a primeira dose de medicamento em estudo.
• As mulheres que estão sendo tratadas com um agonista liberador de LH, mas não têm potencial para engravidar, devem concordar em usar contracepção de barreira ou um dispositivo intrauterino enquanto estiverem tomando o medicamento do estudo e por 3 meses após a última dose do medicamento do estudo. Alternativamente, a abstinência total é aceitável se o sujeito preferir.
• Homens sexualmente ativos devem concordar em usar preservativo durante a relação sexual enquanto estiverem tomando o medicamento e por 3 meses após a última dose do medicamento do estudo e não devem gerar filhos durante esse período. O preservativo também deve ser usado por homens vasectomizados, bem como durante a relação sexual com um parceiro masculino, para evitar a liberação da droga através do fluido seminal.

Critério de exclusão:

• História de outra malignidade primária dentro de 3 anos, exceto carcinoma in situ adequadamente tratado do colo do útero ou carcinoma não melanoma da pele ou qualquer outra malignidade tratada curativamente que não necessite de tratamento para recorrência durante o curso do estudo.
• Sintomas neurológicos relacionados a metástases do sistema nervoso central que requerem doses crescentes de corticosteroides. Observe que os indivíduos com metástases do sistema nervoso central são elegíveis se estiverem em uma dose estável de corticosteroide por pelo menos 2 semanas antes da entrada no estudo.
• Evidência atual de distúrbio/ceratopatia da córnea ou da retina, incluindo, entre outros, ceratopatia bolhosa/em banda, abrasão da córnea, inflamação/ulceração, ceratoconjuntivite, confirmada por exame oftalmológico. Indivíduos com condições oftalmológicas assintomáticas avaliadas pelo investigador como representando risco mínimo para participação no estudo podem ser incluídos no estudo.
• Evidência atual de extensa calcificação tecidual, incluindo, mas não limitada a, tecidos moles, rins, intestino, miocárdio e pulmão, com exceção de linfonodos calcificados, calcificações menores do parênquima pulmonar e calcificação coronariana assintomática.
• Comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de infigratinibe oral (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção, ressecção do intestino delgado).
• Evidências atuais de alterações endócrinas da homeostase do cálcio/fosfato, por exemplo, distúrbios da paratireoide, história de paratireoidectomia, lise tumoral ou calcinose tumoral.
• Atualmente recebendo ou planejando durante a participação no estudo receber tratamento com agentes que são fortes indutores ou inibidores do CYP3A4 e medicamentos que aumentam a concentração sérica de fósforo e/ou cálcio. Os indivíduos não podem receber drogas antiepilépticas indutoras de enzimas, incluindo carbamazepina, fenitoína, fenobarbital e primidona. Consulte o Apêndice B para obter uma lista de medicamentos e suplementos concomitantes proibidos.
• Consumiu toranja, suco de toranja, híbridos de toranja, romãs, carambolas, toranjas, laranjas de Sevilha ou produtos contendo suco dessas frutas dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
• Ter usado amiodarona dentro de 90 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
• Usou medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT e/ou estão associados a um risco de Torsades de Pointes (TdP) 7 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo. Consulte o Apêndice B para obter uma lista de medicamentos e suplementos concomitantes proibidos.
• Usou cálcio ou vitamina D dentro de 3 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. A suplementação de cálcio pode subsequentemente ser usada conforme clinicamente indicado (para hipocalcemia) no estudo.

• Tem doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo qualquer um dos seguintes:

  1. Insuficiência cardíaca congestiva que requer tratamento (Grau ≥ 2 da New York Heart Association), fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) < 50% ou limite inferior local do normal, conforme determinado por aquisição múltipla (MUGA) ou ecocardiograma (ECO) ou hipertensão não controlada (consulte as diretrizes da Sociedade Europeia de Cardiologia e da Sociedade Europeia de Hipertensão [Williams et al., 2018])
  2. Presença de Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) v5.0 Grau ≥ 2 arritmias ventriculares, fibrilação atrial, bradicardia ou anormalidade de condução
  3. Angina pectoris instável ou infarto agudo do miocárdio ≤ 3 meses antes da primeira dose do medicamento em estudo
  4. Intervalo QT corrigido Fredericia (QTcF) > 470 ms (homens e mulheres). Nota: Se o QTcF for > 470 mseg no primeiro eletrocardiograma (ECG), deve ser realizado um total de 3 ECGs separados por pelo menos 5 minutos. Se a média desses 3 resultados consecutivos para QTcF for ≤ 470 ms, o sujeito atende à elegibilidade a esse respeito.
  5. História conhecida de síndrome do QT longo congênito
• Teve um ataque isquêmico transitório recente (≤ 3 meses) ou acidente vascular cerebral.

• Mulher grávida ou amamentando.

  • Todos os arquivos de assunto devem incluir documentação de suporte para confirmar a elegibilidade do assunto. O método de confirmação pode incluir, mas não está limitado a, resultados de testes laboratoriais, resultados de testes radiológicos, auto-relato do sujeito e revisão de registros médicos.