Studie av infigratinib i kombination med tamoxifen i hormonreceptorpositiv, HER2-negativ, FGFR-förändrad avancerad bröstcancer

Inklusionskriterier:

• Historik av biopsibeprövad ER-positiv och/eller PR-positiv, HER2-negativ bröstcancer och röntgenbevis på metastaserande sjukdom eller lokalt återkommande icke-opererbar sjukdom. ER-positivitet och PR-positivitet definieras som ≥ 1 % av celler som färgas positivt med immunhistokemi. HER2-negativitet definieras av immunhistokemi (IHC) eller fluorescens in situ hybridisering (FISH).
• Cancersubtyp: Förutspådd integrativ subtypklassificering av IC2 eller IC6 enligt klassificerare på riktad sekvenseringsdata från FoundationOne.
• Utvärderbar eller mätbar sjukdom, efter kohort. Endast kohort 1: Evaluerbar eller mätbar sjukdom, enligt definitionen av RECIST v1.1. Enbart bensjukdom är acceptabel.

Endast kohort 2: Mätbar sjukdom, enligt definition i RECIST v1.1.

• ≥ 18 år gammal
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 till 2
• Tidigare cancerbehandling (förutom endokrin terapi, denosumab eller bisfosfonater) måste avbrytas i 2 veckor innan studieläkemedel påbörjas. Återhämtning från biverkningar av tidigare cancerterapier till baseline eller grad 1 förutom alopeci eller stabil grad 2 neuropati. Strålbehandling måste också avslutas minst 2 veckor före påbörjad studieläkemedel
• Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1 000/mm3
• Blodplättar ≥ 75 000/mm3
• Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
• Totalt bilirubin ≤ 1,8 mg/dL (såvida inte dokumenterad Gilberts sjukdom)
• Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) < 90 U/L
• Uppskattad glomerulär filtrationshastighet (GFR) ≥ 45 ml/min
• Fosfor mellan 2,5 och 4,5 mg/dL, inklusive
• Totalt korrigerat (för albumin) serumkalcium mellan 8,5 och 10,5 mg/dL, inklusive
• Amylas < 200 U/L
• Lipas < 120 U/L
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke
• Går med på att ta sevelamer, om indicerat, och har inga kontraindikationer för användning av denna medicin (det vill säga: känd överkänslighet mot sevelamer eller komponent i formuleringen; tarmobstruktion; aktiv tarmslemhinnaskada såsom ulcerös kolit eller gastrointestinal blödning).
• Går med på att följa lågfosfatdiet, om indikerat
• Kan svälja och behålla oral medicin

• Kvinnor måste vara postmenopausala, definierade som (minst en av):

  • ≥ 60 år gammal;
  • amenorré i minst 24 månader;
  • amenorré i minst 12 månader med serumöstradiol < 20 pg/ml;
  • tidigare bilateral ooforektomi; ELLER
  • behandling med en luteiniserande hormon (LH) frisättande hormonagonist (såsom goserelinacetat eller leuprolidacetat) påbörjad minst 28 dagar före studieregistreringen.
• Kvinnor som behandlas med en LH-frisättande agonist men som annars är i fertil ålder (inte genomgick total hysterektomi eller bilateral tubal ligering minst 6 veckor före första dosen av studieläkemedlet) måste ha ett negativt graviditetstest inom 7 dagar efter den första dosen av studera läkemedel.
• Kvinnor som behandlas med en LH-frisättande agonist men i övrigt är i fertil ålder måste gå med på att använda barriärpreventivmedel eller en intrauterin enhet medan de tar studieläkemedlet och i 3 månader efter deras sista dos av studieläkemedlet. Alternativt är total abstinens acceptabel om försökspersonen föredrar det.
• Sexuellt aktiva män måste gå med på att använda kondom under samlag medan de tar drogen och i 3 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet och bör inte avla barn under denna period. En kondom krävs för att användas även av vasektomerade män samt under samlag med en manlig partner för att förhindra leverans av läkemedlet via sädesvätska.

Exklusions kriterier:

• En annan primär malignitet i anamnesen inom 3 år förutom adekvat behandlad in situ-karcinom i livmoderhalsen eller icke-melanom-karcinom i huden eller någon annan kurativt behandlad malignitet som inte förväntas kräva behandling för återfall under studiens gång.
• Neurologiska symtom relaterade till metastaser i centrala nervsystemet som kräver ökande doser av kortikosteroider. Observera att försökspersoner med metastaser i centrala nervsystemet är berättigade om de har fått en stabil kortikosteroiddos i minst 2 veckor före studiestart.
• Aktuella tecken på hornhinne- eller näthinnestörning/keratopati inklusive, men inte begränsat till, bullös/bandkeratopati, hornhinnenötning, inflammation/ulceration, keratokonjunktivit, bekräftad av oftalmologisk undersökning. Försökspersoner med asymtomatiska oftalmologiska tillstånd som bedöms av utredaren utgöra minimal risk för studiedeltagande kan inkluderas i studien.
• Aktuella bevis på omfattande vävnadsförkalkning inklusive, men inte begränsat till, mjukvävnad, njurar, tarm, myokard och lunga med undantag för förkalkade lymfkörtlar, mindre pulmonella parenkymala förkalkninger och asymtomatisk koronarförkalkning.
• Nedsättning av gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av oralt infigratinib (t.ex. ulcerösa sjukdomar, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom, tunntarmsresektion).
• Aktuella bevis på endokrina förändringar av kalcium/fosfathomeostas, t.ex. paratyreoideasjukdomar, historia av paratyreoidektomi, tumörlys eller tumörkalcinos.
• Får för närvarande eller planerar att under studiedeltagandet få behandling med medel som är kända starka inducerare eller hämmare av CYP3A4 och mediciner som ökar serumfosfor- och/eller kalciumkoncentrationen. Försökspersoner får inte ta emot enzyminducerande antiepileptika, inklusive karbamazepin, fenytoin, fenobarbital och primidon. Se bilaga B för en lista över förbjudna samtidiga läkemedel och kosttillskott.
• Har konsumerat grapefrukt, grapefruktjuice, grapefrukthybrider, granatäpplen, stjärnfrukter, pomelo, Sevilla-apelsiner eller produkter som innehåller juice av dessa frukter inom 7 dagar före första dosen av studieläkemedlet.
• Har använt amiodaron inom 90 dagar före första dosen av studieläkemedlet.
• Har använt mediciner som är kända för att förlänga QT-intervallet och/eller är associerade med risk för Torsades de Pointes (TdP) 7 dagar före första dosen av studieläkemedlet. Se bilaga B för en lista över förbjudna samtidiga läkemedel och kosttillskott.
• Har använt kalcium eller vitamin D inom 3 dagar före första dosen av studieläkemedlet. Kalciumtillskott kan senare användas som kliniskt indicerat (för hypokalcemi) vid studien.

• Har kliniskt signifikant hjärtsjukdom inklusive något av följande:

  1. Kongestiv hjärtsvikt som kräver behandling (New York Heart Association Grade ≥ 2), vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % eller lokal nedre normalgräns som bestäms av multipel gated acquisition (MUGA) scan eller ekokardiogram (ECHO) eller okontrollerad hypertoni (se riktlinjerna för European Society of Cardiology och European Society of Hypertension [Williams et al., 2018])
  2. Förekomst av gemensamma terminologikriterier för biverkningar (CTCAE) v5.0 Grad ≥ 2 ventrikulära arytmier, förmaksflimmer, bradykardi eller överledningsstörningar
  3. Instabil angina pectoris eller akut hjärtinfarkt ≤ 3 månader före första dosen av studieläkemedlet
  4. Korrigerat QT-intervall Fredericia (QTcF) > 470 msek (hanar och honor). Obs: Om QTcF är > 470 msek i det första elektrokardiogrammet (EKG), bör totalt 3 EKG separerade med minst 5 minuter utföras. Om genomsnittet av dessa tre på varandra följande resultat för QTcF är ≤ 470 msek, uppfyller försökspersonen behörighet i detta avseende.
  5. Känd historia av medfött långt QT-syndrom
• Har nyligen haft en (≤ 3 månader) övergående ischemisk attack eller stroke.

• Gravid eller ammande kvinna.

  • Alla ämnesfiler måste innehålla stödjande dokumentation för att bekräfta ämnets behörighet. Metoden för bekräftelse kan inkludera, men är inte begränsad till, laboratorietestresultat, röntgentestresultat, försökspersons självrapport och journalgranskning.