Studie zu Infigratinib in Kombination mit Tamoxifen bei Hormonrezeptor-positivem, HER2-negativem, FGFR-verändertem fortgeschrittenem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Anamnese von durch Biopsie nachgewiesenem ER-positivem und/oder PR-positivem, HER2-negativem Brustkrebs und röntgenologischem Nachweis einer metastasierten Erkrankung oder lokal rezidivierender nicht resezierbarer Erkrankung. ER-Positivität und PR-Positivität sind definiert als ≥ 1 % Zellen, die sich immunhistochemisch positiv färben. HER2-Negativität wird durch Immunhistochemie (IHC) oder Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) definiert.
• Krebs-Subtyp: Voraussichtliche integrative Subtyp-Klassifizierung von IC2 oder IC6 gemäß Klassifikator auf Grundlage gezielter Sequenzierungsdaten von FoundationOne.
• Auswertbare oder messbare Krankheit, nach Kohorte. Nur Kohorte 1: Auswertbare oder messbare Krankheit, wie in RECIST v1.1 definiert. Nur-Knochen-Krankheit ist akzeptabel.

Nur Kohorte 2: Messbare Erkrankung, wie in RECIST v1.1 definiert.

• ≥ 18 Jahre alt
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 bis 2
• Eine vorherige Krebstherapie (mit Ausnahme einer endokrinen Therapie, Denosumab oder Bisphosphonate) muss für 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikamente abgesetzt werden. Genesung von unerwünschten Ereignissen früherer Krebstherapien bis zum Ausgangswert oder Grad 1, mit Ausnahme von Alopezie oder stabiler Neuropathie Grad 2. Die Strahlentherapie muss außerdem mindestens 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation abgeschlossen sein
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.000/mm3
• Blutplättchen ≥ 75.000/mm3
• Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
• Gesamtbilirubin ≤ 1,8 mg/dL (sofern kein dokumentierter Morbus Gilbert vorliegt)
• Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) < 90 U/l
• Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ≥ 45 ml/min
• Phosphor zwischen 2,5 und 4,5 mg/dL, einschließlich
• Korrigiertes Gesamtkalzium (für Albumin) im Serum zwischen 8,5 und 10,5 mg/dL, einschließlich
• Amylase < 200 U/l
• Lipase < 120 U/l
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen
• Stimmt der Einnahme von Sevelamer zu, falls angezeigt, und hat keine Kontraindikationen für die Anwendung dieses Medikaments (d. h.: bekannte Überempfindlichkeit gegen Sevelamer oder einen Bestandteil der Formulierung; Darmverschluss; aktive Darmschleimhautverletzung wie Colitis ulcerosa oder gastrointestinale Blutung).
• Stimmt zu, eine phosphatarme Diät einzuhalten, falls angezeigt
• Kann orale Medikamente schlucken und behalten

• Frauen müssen postmenopausal sein, definiert als (mindestens einer der folgenden Punkte):

  • ≥ 60 Jahre alt;
  • Amenorrhoe für mindestens 24 Monate;
  • Amenorrhoe für mindestens 12 Monate mit Serumöstradiol < 20 pg/ml;
  • vorherige bilaterale Ovarektomie; ODER
  • Behandlung mit einem Agonisten des luteinisierenden Hormons (LH) freisetzenden Hormons (wie Goserelinacetat oder Leuprolidacetat), die mindestens 28 Tage vor Studieneinschluss begonnen wurde.
• Frauen, die mit einem LH-freisetzenden Agonisten behandelt werden, aber ansonsten gebärfähig sind (sich mindestens 6 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments keiner totalen Hysterektomie oder bilateralen Tubenligatur unterzogen haben), müssen innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis einen negativen Schwangerschaftstest haben Medikament studieren.
• Frauen, die mit einem LH-freisetzenden Agonisten behandelt werden, aber ansonsten gebärfähig sind, müssen zustimmen, während der Einnahme des Studienmedikaments und für 3 Monate nach ihrer letzten Dosis des Studienmedikaments eine Barriere-Kontrazeption oder ein Intrauterinpessar zu verwenden. Alternativ ist eine vollständige Abstinenz akzeptabel, wenn dies vom Subjekt bevorzugt wird.
• Sexuell aktive Männer müssen zustimmen, während der Einnahme des Medikaments und für 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments beim Geschlechtsverkehr ein Kondom zu verwenden, und sollten während dieser Zeit kein Kind zeugen. Auch bei vasektomierten Männern sowie beim Geschlechtsverkehr mit einem männlichen Partner ist die Verwendung eines Kondoms erforderlich, um eine Abgabe des Arzneimittels über die Samenflüssigkeit zu verhindern.

Ausschlusskriterien:

• Vorgeschichte eines anderen primären Malignoms innerhalb von 3 Jahren, außer angemessen behandeltes In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses oder Nicht-Melanom-Karzinoms der Haut oder jedes andere kurativ behandelte Malignom, das voraussichtlich keine Behandlung für ein Wiederauftreten im Verlauf der Studie erfordert.
• Neurologische Symptome im Zusammenhang mit Metastasen des Zentralnervensystems, die steigende Dosen von Kortikosteroiden erfordern. Beachten Sie, dass Patienten mit Metastasen des Zentralnervensystems teilnahmeberechtigt sind, wenn sie mindestens 2 Wochen vor Studienbeginn eine stabile Kortikosteroiddosis erhalten haben.
• Aktuelle Anzeichen einer Hornhaut- oder Netzhauterkrankung/Keratopathie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf bullöse/bandige Keratopathie, Hornhautabschürfung, Entzündung/Geschwür, Keratokonjunktivitis, bestätigt durch augenärztliche Untersuchung. Probanden mit asymptomatischen ophthalmologischen Zuständen, die vom Prüfarzt als minimales Risiko für die Studienteilnahme eingestuft wurden, können in die Studie aufgenommen werden.
• Aktuelle Hinweise auf ausgedehnte Gewebeverkalkungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Weichgewebe, Nieren, Darm, Myokard und Lunge, mit Ausnahme von verkalkten Lymphknoten, geringfügigen Verkalkungen des Lungenparenchyms und asymptomatischer Koronarverkalkung.
• Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption von oralem Infigratinib signifikant verändern können (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom, Dünndarmresektion).
• Aktuelle Hinweise auf endokrine Veränderungen der Calcium/Phosphat-Homöostase, z. B. Erkrankungen der Nebenschilddrüse, Parathyreoidektomie in der Anamnese, Tumorlyse oder Tumorkalzinose.
• Derzeitige Behandlung oder Planung während der Studienteilnahme mit Wirkstoffen, die als starke Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4 bekannt sind, und mit Medikamenten, die die Serum-Phosphor- und/oder Calciumkonzentration erhöhen. Die Probanden dürfen keine enzyminduzierenden Antiepileptika, einschließlich Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital und Primidon, erhalten. Siehe Anhang B für eine Liste der verbotenen begleitenden Medikamente und Nahrungsergänzungsmittel.
• Hat innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments Grapefruit, Grapefruitsaft, Grapefruit-Hybride, Granatäpfel, Sternfrüchte, Pampelmusen, Sevilla-Orangen oder Produkte, die Saft dieser Früchte enthalten, konsumiert.
• Amiodaron innerhalb von 90 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments verwendet haben.
• Hat 7 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments Medikamente verwendet, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern und / oder mit einem Risiko von Torsades de Pointes (TdP) verbunden sind. Siehe Anhang B für eine Liste der verbotenen begleitenden Medikamente und Nahrungsergänzungsmittel.
• Hat Calcium oder Vitamin D innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments verwendet. Eine Kalziumergänzung kann anschließend, wenn klinisch indiziert (bei Hypokalzämie), in der Studie verwendet werden.

• Haben Sie eine klinisch signifikante Herzerkrankung, einschließlich einer der folgenden:

  1. Behandlungsbedürftige dekompensierte Herzinsuffizienz (Grad ≥ 2 der New York Heart Association), linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % oder lokale Untergrenze des Normalwerts, bestimmt durch Multiple Gated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm (ECHO), oder unkontrollierter Bluthochdruck (siehe die Richtlinien der European Society of Cardiology und der European Society of Hypertension [Williams et al., 2018])
  2. Vorhandensein von Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 Grad ≥ 2 ventrikuläre Arrhythmien, Vorhofflimmern, Bradykardie oder Leitungsstörung
  3. Instabile Angina pectoris oder akuter Myokardinfarkt ≤ 3 Monate vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
  4. Korrigiertes QT-Intervall Fredericia (QTcF) > 470 ms (Männer und Frauen). Hinweis: Wenn das QTcF im ersten Elektrokardiogramm (EKG) > 470 ms beträgt, sollten insgesamt 3 EKGs im Abstand von mindestens 5 Minuten durchgeführt werden. Wenn der Durchschnitt dieser 3 aufeinanderfolgenden QTcF-Ergebnisse ≤ 470 ms beträgt, erfüllt der Proband die Eignung in dieser Hinsicht.
  5. Bekannte Anamnese eines angeborenen Long-QT-Syndroms
• Hatten kürzlich (≤ 3 Monate) eine transitorische ischämische Attacke oder einen Schlaganfall.

• Schwangere oder stillende Frau.

  • Alle Probandendateien müssen unterstützende Dokumentation enthalten, um die Berechtigung des Probanden zu bestätigen. Die Bestätigungsmethode kann unter anderem Labortestergebnisse, radiologische Testergebnisse, Selbstauskunft des Probanden und Überprüfung der Krankenakte umfassen.