Étude sur l'infigratinib en association avec le tamoxifène dans le cancer du sein avancé à récepteurs hormonaux positifs, HER2 négatif et altéré par FGFR

Critère d'intégration:

• Antécédents de biopsie prouvée ER positif et/ou PR positif, cancer du sein HER2 négatif et preuves radiographiques d'une maladie métastatique ou d'une maladie localement récurrente non résécable. La positivité ER et la positivité PR sont définies comme ≥ 1 % de cellules colorées positives par immunohistochimie. La négativité HER2 est définie par immunohistochimie (IHC) ou hybridation in situ par fluorescence (FISH).
• Sous-type de cancer : classification de sous-type intégrative prédite de IC2 ou IC6 selon le classificateur sur les données de séquençage ciblées de FoundationOne.
• Maladie évaluable ou mesurable, par cohorte. Cohorte 1 uniquement : Maladie évaluable ou mesurable, telle que définie par RECIST v1.1. Seule la maladie osseuse est acceptable.

Cohorte 2 uniquement : Maladie mesurable, telle que définie par RECIST v1.1.

• ≥ 18 ans
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 à 2
• Le traitement anticancéreux antérieur (à l'exception de l'hormonothérapie, du dénosumab ou des bisphosphonates) doit être interrompu pendant 2 semaines avant le début des médicaments à l'étude. Récupération des événements indésirables des traitements antérieurs contre le cancer jusqu'au niveau de référence ou au grade 1, à l'exception de l'alopécie ou de la neuropathie stable de grade 2. La radiothérapie doit également être terminée au moins 2 semaines avant le début des médicaments à l'étude
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 000/mm3
• Plaquettes ≥ 75 000/mm3
• Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL
• Bilirubine totale ≤ 1,8 mg/dL (sauf si maladie de Gilbert documentée)
• Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) < 90 U/L
• Débit de filtration glomérulaire estimé (GFR) ≥ 45 mL/min
• Phosphore entre 2,5 et 4,5 mg/dL inclus
• Calcium sérique total corrigé (pour l'albumine) compris entre 8,5 et 10,5 mg/dL, inclus
• Amylase < 200 U/L
• Lipase < 120 U/L
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé
• Accepte de prendre du sevelamer, si indiqué, et n'a aucune contre-indication à l'utilisation de ce médicament (c'est-à-dire : hypersensibilité connue au sevelamer ou à un composant de la formulation ; occlusion intestinale ; lésion active de la muqueuse intestinale telle que colite ulcéreuse ou saignement gastro-intestinal).
• Accepte de suivre un régime pauvre en phosphate, si indiqué
• Capable d'avaler et de retenir des médicaments oraux

• Les femmes doivent être ménopausées, définies comme (au moins un parmi) :

  • ≥ 60 ans;
  • aménorrhée depuis au moins 24 mois;
  • aménorrhée depuis au moins 12 mois avec estradiol sérique < 20 pg/mL ;
  • ovariectomie bilatérale antérieure ; OU
  • traitement avec un agoniste de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LH) (tel que l'acétate de goséréline ou l'acétate de leuprolide) initié au moins 28 jours avant l'inscription à l'étude.
• Les femmes traitées avec un agoniste libérant de la LH mais qui sont par ailleurs en âge de procréer (n'ont pas subi d'hystérectomie totale ou de ligature bilatérale des trompes au moins 6 semaines avant la première dose du médicament à l'étude) doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 7 jours suivant la première dose de médicament à l'étude.
• Les femmes qui sont traitées avec un agoniste libérant de la LH mais qui sont par ailleurs en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception barrière ou un dispositif intra-utérin pendant la prise du médicament à l'étude et pendant les 3 mois suivant leur dernière dose du médicament à l'étude. Alternativement, l'abstinence totale est acceptable si elle est préférée par le sujet.
• Les hommes sexuellement actifs doivent accepter d'utiliser un préservatif pendant les rapports sexuels tout en prenant le médicament et pendant 3 mois après la dernière dose du médicament à l'étude et ne doivent pas avoir d'enfant pendant cette période. Un préservatif doit être utilisé également par les hommes vasectomisés ainsi que pendant les rapports sexuels avec un partenaire masculin pour empêcher l'administration du médicament via le liquide séminal.

Critère d'exclusion:

• Antécédents d'une autre tumeur maligne primaire dans les 3 ans, à l'exception d'un carcinome in situ du col de l'utérus ou d'un carcinome non mélanique de la peau traité de manière adéquate ou de toute autre tumeur maligne traitée de manière curative qui ne devrait pas nécessiter de traitement pour récidive au cours de l'étude.
• Symptômes neurologiques liés à des métastases du système nerveux central nécessitant des doses croissantes de corticostéroïdes. Notez que les sujets présentant des métastases du système nerveux central sont éligibles s'ils reçoivent une dose stable de corticostéroïdes pendant au moins 2 semaines avant l'entrée dans l'étude.
• Preuve actuelle de trouble/kératopathie cornéen ou rétinien, y compris, mais sans s'y limiter, kératopathie bulleuse/en bande, abrasion cornéenne, inflammation/ulcération, kératoconjonctivite, confirmée par un examen ophtalmologique. Les sujets présentant des conditions ophtalmologiques asymptomatiques évaluées par l'investigateur comme présentant un risque minimal pour la participation à l'étude peuvent être inscrits à l'étude.
• Preuve actuelle de calcification tissulaire étendue, y compris, mais sans s'y limiter, les tissus mous, les reins, l'intestin, le myocarde et les poumons, à l'exception des ganglions lymphatiques calcifiés, des calcifications parenchymateuses pulmonaires mineures et des calcifications coronariennes asymptomatiques.
• Altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption de l'infigratinib oral (par exemple, maladies ulcéreuses, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption, résection de l'intestin grêle).
• Preuve actuelle d'altérations endocriniennes de l'homéostasie calcium/phosphate, par exemple, troubles parathyroïdiens, antécédents de parathyroïdectomie, lyse tumorale ou calcinose tumorale.
• Recevant actuellement ou prévoyant pendant la participation à l'étude de recevoir un traitement avec des agents qui sont connus comme étant de puissants inducteurs ou inhibiteurs du CYP3A4 et des médicaments qui augmentent la concentration sérique de phosphore et/ou de calcium. Les sujets ne sont pas autorisés à recevoir des médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques, y compris la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital et la primidone. Voir l'annexe B pour une liste des médicaments concomitants et des suppléments interdits.
• A consommé du pamplemousse, du jus de pamplemousse, des hybrides de pamplemousse, des grenades, des caramboles, des pomelos, des oranges de Séville ou des produits contenant du jus de ces fruits dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
• Avoir utilisé l'amiodarone dans les 90 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
• A utilisé des médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT et / ou sont associés à un risque de Torsades de Pointes (TdP) 7 jours avant la première dose du médicament à l'étude. Voir l'annexe B pour une liste des médicaments concomitants et des suppléments interdits.
• A utilisé du calcium ou de la vitamine D dans les 3 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. La supplémentation en calcium peut ensuite être utilisée selon les indications cliniques (pour l'hypocalcémie) lors de l'étude.

• Avoir une maladie cardiaque cliniquement significative, y compris l'un des éléments suivants :

  1. Insuffisance cardiaque congestive nécessitant un traitement (New York Heart Association Grade ≥ 2), fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % ou limite inférieure locale de la normale, déterminée par un scanner à acquisition multiple (MUGA) ou un échocardiogramme (ECHO), ou hypertension non contrôlée (se référer aux directives de la Société européenne de cardiologie et de la Société européenne d'hypertension [Williams et al., 2018])
  2. Présence de critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) v5.0 Grade ≥ 2 arythmies ventriculaires, fibrillation auriculaire, bradycardie ou anomalie de la conduction
  3. Angine de poitrine instable ou infarctus aigu du myocarde ≤ 3 mois avant la première dose du médicament à l'étude
  4. Intervalle QT corrigé Fredericia (QTcF) > 470 msec (mâles et femelles). Remarque : Si le QTcF est > 470 msec dans le premier électrocardiogramme (ECG), un total de 3 ECG séparés d'au moins 5 minutes doit être effectué. Si la moyenne de ces 3 résultats consécutifs pour QTcF est ≤ 470 msec, le sujet répond à l'éligibilité à cet égard.
  5. Antécédents connus de syndrome du QT long congénital
• Avoir eu récemment (≤ 3 mois) un accident ischémique transitoire ou un accident vasculaire cérébral.

• Femme enceinte ou allaitante.

  • Tous les dossiers de sujet doivent inclure des pièces justificatives pour confirmer l'admissibilité du sujet. La méthode de confirmation peut inclure, mais sans s'y limiter, les résultats des tests de laboratoire, les résultats des tests radiologiques, l'auto-déclaration du sujet et l'examen du dossier médical.