Estudio de infigratinib en combinación con tamoxifeno en cáncer de mama avanzado con receptor hormonal positivo, HER2 negativo, FGFR alterado

Criterios de inclusión:

• Antecedentes de cáncer de mama HER2 negativo comprobado por biopsia para ER positivo y/o PR positivo y evidencia radiográfica de enfermedad metastásica o enfermedad irresecable localmente recurrente. La positividad para ER y la positividad para PR se definen como ≥ 1 % de células que se tiñen positivas mediante inmunohistoquímica. La negatividad de HER2 se define mediante inmunohistoquímica (IHC) o hibridación in situ con fluorescencia (FISH).
• Subtipo de cáncer: clasificación de subtipo integradora prevista de IC2 o IC6 según el clasificador en los datos de secuenciación dirigida de FoundationOne.
• Enfermedad evaluable o medible, por cohorte. Solo cohorte 1: enfermedad evaluable o medible, según lo definido por RECIST v1.1. La enfermedad solo ósea es aceptable.

Cohorte 2 solamente: Enfermedad medible, según lo definido por RECIST v1.1.

• ≥ 18 años
• Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 a 2
• La terapia previa contra el cáncer (excepto la terapia endocrina, denosumab o bisfosfonatos) debe suspenderse durante 2 semanas antes del inicio de los medicamentos del estudio. Recuperación de eventos adversos de terapias previas contra el cáncer al inicio o Grado 1 excepto por alopecia o neuropatía estable de Grado 2. La radioterapia también debe completarse al menos 2 semanas antes del inicio de los medicamentos del estudio.
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1.000/mm3
• Plaquetas ≥ 75.000/mm3
• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
• Bilirrubina total ≤ 1,8 mg/dL (a menos que se documente la enfermedad de Gilbert)
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) < 90 U/L
• Tasa de filtración glomerular estimada (TFG) ≥ 45 ml/min
• Fósforo entre 2,5 y 4,5 mg/dL, inclusive
• Calcio sérico total corregido (para albúmina) entre 8,5 y 10,5 mg/dL, inclusive
• Amilasa < 200 U/L
• Lipasa < 120 U/L
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito
• Está de acuerdo en tomar sevelamer, si está indicado, y no tiene contraindicaciones para el uso de este medicamento (es decir: hipersensibilidad conocida al sevelamer o componente de la formulación; obstrucción intestinal; lesión activa de la mucosa intestinal, como colitis ulcerosa o hemorragia gastrointestinal).
• Está de acuerdo en seguir una dieta baja en fosfato, si está indicado
• Capaz de tragar y retener la medicación oral.

• Las mujeres deben ser posmenopáusicas, definidas como (al menos una de):

  • ≥ 60 años de edad;
  • amenorrea durante al menos 24 meses;
  • amenorrea durante al menos 12 meses con estradiol sérico < 20 pg/mL;
  • ovariectomía bilateral previa; O
  • tratamiento con un agonista de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (HL) (como acetato de goserelina o acetato de leuprolida) iniciado al menos 28 días antes de la inscripción en el estudio.
• Las mujeres que reciben tratamiento con un agonista liberador de LH pero que por lo demás están en edad fértil (no se sometieron a una histerectomía total ni a una ligadura de trompas bilateral al menos 6 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio) deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis de fármaco de estudio.
• Las mujeres que están siendo tratadas con un agonista liberador de LH pero que están en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo de barrera o un dispositivo intrauterino mientras toman el fármaco del estudio y durante los 3 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio. Alternativamente, la abstinencia total es aceptable si el sujeto lo prefiere.
• Los hombres sexualmente activos deben aceptar usar un condón durante las relaciones sexuales mientras toman el medicamento y durante los 3 meses posteriores a la última dosis del medicamento del estudio y no deben engendrar un hijo durante este período. Los hombres vasectomizados también deben usar un condón, así como durante las relaciones sexuales con una pareja masculina para evitar la administración del medicamento a través del líquido seminal.

Criterio de exclusión:

• Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria en los últimos 3 años, excepto carcinoma in situ del cuello uterino tratado adecuadamente o carcinoma no melanoma de la piel o cualquier otra neoplasia maligna tratada curativamente que no se espera que requiera tratamiento para la recurrencia durante el curso del estudio.
• Síntomas neurológicos relacionados con metástasis del sistema nervioso central que requieren dosis crecientes de corticosteroides. Tenga en cuenta que los sujetos con metástasis en el sistema nervioso central son elegibles si reciben una dosis estable de corticosteroides durante al menos 2 semanas antes del ingreso al estudio.
• Evidencia actual de trastorno/queratopatía de la córnea o la retina que incluye, entre otros, queratopatía bullosa/en banda, abrasión corneal, inflamación/ulceración, queratoconjuntivitis, confirmada por examen oftalmológico. Los sujetos con condiciones oftalmológicas asintomáticas que el investigador evalúe que presentan un riesgo mínimo para la participación en el estudio pueden inscribirse en el estudio.
• Evidencia actual de calcificación tisular extensa que incluye, entre otros, los tejidos blandos, los riñones, el intestino, el miocardio y los pulmones, con la excepción de los ganglios linfáticos calcificados, las calcificaciones parenquimatosas pulmonares menores y la calcificación coronaria asintomática.
• Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de infigratinib oral (p. ej., enfermedades ulcerativas, náuseas no controladas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado).
• Evidencia actual de alteraciones endocrinas de la homeostasis del calcio/fosfato, por ejemplo, trastornos paratiroideos, antecedentes de paratiroidectomía, lisis tumoral o calcinosis tumoral.
• Actualmente recibe o planea recibir tratamiento durante la participación en el estudio con agentes que son inductores o inhibidores potentes conocidos de CYP3A4 y medicamentos que aumentan la concentración sérica de fósforo y/o calcio. No se permite que los sujetos reciban fármacos antiepilépticos inductores de enzimas, incluidos carbamazepina, fenitoína, fenobarbital y primidona. Consulte el Apéndice B para obtener una lista de medicamentos y suplementos concomitantes prohibidos.
• Ha consumido toronja, jugo de toronja, híbridos de toronja, granadas, carambolas, pomelos, naranjas de Sevilla o productos que contienen jugo de estas frutas dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Haber usado amiodarona dentro de los 90 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Ha usado medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT y/o están asociados con un riesgo de Torsades de Pointes (TdP) 7 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Consulte el Apéndice B para obtener una lista de medicamentos y suplementos concomitantes prohibidos.
• Ha usado calcio o vitamina D en los 3 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. La suplementación con calcio puede usarse posteriormente según esté clínicamente indicado (para la hipocalcemia) en el estudio.

• Tiene una enfermedad cardíaca clínicamente significativa que incluye cualquiera de las siguientes:

  1. Insuficiencia cardíaca congestiva que requiere tratamiento (Grado ≥ 2 de la New York Heart Association), fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 % o límite inferior normal local según lo determinado por escaneo de adquisición múltiple sincronizada (MUGA) o ecocardiograma (ECHO), o hipertensión no controlada (consulte las directrices de la Sociedad Europea de Cardiología y la Sociedad Europea de Hipertensión [Williams et al., 2018])
  2. Presencia de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 Grado ≥ 2 arritmias ventriculares, fibrilación auricular, bradicardia o alteración de la conducción
  3. Angina de pecho inestable o infarto agudo de miocardio ≤ 3 meses antes de la primera dosis del fármaco del estudio
  4. Intervalo QT corregido Fredericia (QTcF) > 470 mseg (hombres y mujeres). Nota: si el QTcF es > 470 mseg en el primer electrocardiograma (ECG), se deben realizar un total de 3 ECG separados por al menos 5 minutos. Si el promedio de estos 3 resultados consecutivos para QTcF es ≤ 470 mseg, el sujeto cumple con los requisitos de elegibilidad en este sentido.
  5. Historia conocida de síndrome de QT largo congénito
• Haber tenido un ataque isquémico transitorio o accidente cerebrovascular reciente (≤ 3 meses).

• Mujer embarazada o lactante.

  • Todos los archivos de las materias deben incluir documentación de respaldo para confirmar la elegibilidad de la materia. El método de confirmación puede incluir, entre otros, resultados de pruebas de laboratorio, resultados de pruebas de radiología, autoinforme del sujeto y revisión de registros médicos.