Studie van infigratinib in combinatie met tamoxifen bij hormoonreceptorpositief, HER2-negatief, FGFR veranderde geavanceerde borstkanker

Inclusiecriteria:

• Geschiedenis van door biopsie bewezen ER-positieve en/of PR-positieve, HER2-negatieve borstkanker en radiografisch bewijs van gemetastaseerde ziekte, of lokaal recidiverende inoperabele ziekte. ER-positiviteit en PR-positiviteit worden gedefinieerd als ≥ 1% cellen die positief kleuren door immunohistochemie. HER2-negativiteit wordt gedefinieerd door immunohistochemie (IHC) of Fluorescentie in situ hybridisatie (FISH).
• Kankersubtype: Voorspelde integratieve subtypeclassificatie van IC2 of IC6 volgens classifier op gerichte sequencinggegevens van FoundationOne.
• Evalueerbare of meetbare ziekte, per cohort. Alleen cohort 1: beoordeelbare of meetbare ziekte, zoals gedefinieerd door RECIST v1.1. Botziekte is alleen acceptabel.

Alleen cohort 2: meetbare ziekte, zoals gedefinieerd door RECIST v1.1.

• ≥ 18 jaar oud
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 tot 2
• Voorafgaande kankertherapie (behalve endocriene therapie, denosumab of bisfosfonaten) moet gedurende 2 weken voorafgaand aan de start van de studiegeneesmiddelen worden stopgezet. Herstel van bijwerkingen van eerdere kankertherapieën tot baseline of graad 1 behalve alopecia of stabiele graad 2 neuropathie. Radiotherapie moet ook ten minste 2 weken voorafgaand aan de start van de onderzoeksgeneesmiddelen zijn voltooid
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.000/mm3
• Bloedplaatjes ≥ 75.000/mm3
• Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl
• Totaal bilirubine ≤ 1,8 mg/dl (tenzij gedocumenteerde ziekte van Gilbert)
• Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) < 90 E/L
• Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) ≥ 45 ml/min
• Fosfor tussen 2,5 en 4,5 mg/dL, inclusief
• Totaal gecorrigeerd (voor albumine) serumcalcium tussen 8,5 en 10,5 mg/dL, inclusief
• Amylase < 200 E/L
• Lipase < 120 E/L
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen
• Stemt ermee in sevelamer in te nemen, indien geïndiceerd, en heeft geen contra-indicaties voor het gebruik van dit medicijn (dat wil zeggen: bekende overgevoeligheid voor sevelamer of een bestanddeel van de formulering; darmobstructie; actief darmslijmvliesletsel zoals colitis ulcerosa of gastro-intestinale bloeding).
• Gaat akkoord met het volgen van een fosfaatarm dieet, indien geïndiceerd
• In staat om orale medicatie door te slikken en vast te houden

• Vrouwen moeten postmenopauzaal zijn, gedefinieerd als (ten minste één van):

  • ≥ 60 jaar;
  • amenorroe gedurende ten minste 24 maanden;
  • amenorroe gedurende ten minste 12 maanden met serumoestradiol < 20 pg/ml;
  • eerdere bilaterale ovariëctomie; OF
  • behandeling met een luteïniserend hormoon (LH)-releasing hormoon-agonist (zoals gosereline-acetaat of leuprolide-acetaat) werd ten minste 28 dagen voorafgaand aan de studie-inschrijving gestart.
• Vrouwen die worden behandeld met een LH-afgevende agonist maar die anderszins zwanger kunnen worden (die geen totale hysterectomie of bilaterale afbinding van de eileiders hebben ondergaan ten minste 6 weken voor de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel) moeten een negatieve zwangerschapstest ondergaan binnen 7 dagen na de eerste dosis van studie medicijn.
• Vrouwen die worden behandeld met een LH-afgevende agonist, maar verder in de vruchtbare leeftijd zijn, moeten akkoord gaan met het gebruik van barrière-anticonceptie of een spiraaltje tijdens het gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel en gedurende 3 maanden na hun laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Als alternatief is volledige onthouding acceptabel als de proefpersoon daar de voorkeur aan geeft.
• Seksueel actieve mannen moeten ermee instemmen een condoom te gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap tijdens het gebruik van het geneesmiddel en gedurende 3 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en mogen tijdens deze periode geen kind verwekken. Een condoom moet ook worden gebruikt door mannen die een vasectomie hebben ondergaan en tijdens geslachtsgemeenschap met een mannelijke partner om te voorkomen dat het medicijn via zaadvloeistof wordt toegediend.

Uitsluitingscriteria:

• Voorgeschiedenis van een andere primaire maligniteit binnen 3 jaar behalve adequaat behandeld in situ carcinoom van de cervix of niet-melanoom carcinoom van de huid of enige andere curatief behandelde maligniteit die naar verwachting geen behandeling nodig heeft voor recidief in de loop van het onderzoek.
• Neurologische symptomen gerelateerd aan metastasen van het centrale zenuwstelsel die toenemende doses corticosteroïden vereisen. Merk op dat proefpersonen met metastasen in het centrale zenuwstelsel in aanmerking komen als ze een stabiele dosis corticosteroïden hebben gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
• Actueel bewijs van hoornvlies- of netvliesaandoening/keratopathie, waaronder, maar niet beperkt tot, bulleuze/bandkeratopathie, corneale abrasie, ontsteking/ulceratie, keratoconjunctivitis, bevestigd door oftalmologisch onderzoek. Proefpersonen met asymptomatische oftalmologische aandoeningen die door de onderzoeker worden beoordeeld als een minimaal risico voor deelname aan het onderzoek, kunnen worden opgenomen in het onderzoek.
• Huidig ​​​​bewijs van uitgebreide weefselverkalking, waaronder, maar niet beperkt tot, het zachte weefsel, de nieren, de darm, het myocardium en de longen, met uitzondering van verkalkte lymfeklieren, kleine verkalkingen van het longparenchym en asymptomatische coronaire verkalking.
• Aantasting van de gastro-intestinale (GI) functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van oraal infigratinib significant kan veranderen (bijv. ulceratieve aandoeningen, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom, dunnedarmresectie).
• Huidig ​​​​bewijs van endocriene veranderingen van calcium / fosfaat-homeostase, bijv. Bijschildklieraandoeningen, voorgeschiedenis van parathyreoïdectomie, tumorlysis of tumorcalcinose.
• Momenteel of van plan om tijdens studiedeelname een behandeling te ondergaan met middelen waarvan bekend is dat ze sterke inductoren of remmers van CYP3A4 zijn en medicijnen die de serumfosfor- en/of calciumconcentratie verhogen. Proefpersonen mogen geen enzymopwekkende anti-epileptica krijgen, waaronder carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital en primidon. Zie bijlage B voor een lijst met verboden gelijktijdige medicatie en supplementen.
• Heeft binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel grapefruit, grapefruitsap, grapefruithybriden, granaatappels, stervruchten, pomelo's, Sevilla-sinaasappelen of producten met sap van deze vruchten geconsumeerd.
• Amiodaron hebben gebruikt binnen 90 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Heeft medicijnen gebruikt waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen en/of zijn geassocieerd met een risico op torsades de pointes (TdP) 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Zie bijlage B voor een lijst met verboden gelijktijdige medicatie en supplementen.
• Heeft binnen 3 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel calcium of vitamine D gebruikt. Calciumsuppletie kan vervolgens worden gebruikt zoals klinisch geïndiceerd (voor hypocalciëmie) tijdens onderzoek.

• Een klinisch significante hartaandoening hebben, waaronder een van de volgende:

  1. Congestief hartfalen dat behandeling vereist (New York Heart Association Graad ≥ 2), linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50% of lokale ondergrens van normaal zoals bepaald door multiple gated acquisitie (MUGA) scan of echocardiogram (ECHO), of ongecontroleerde hypertensie (zie de richtlijnen van de European Society of Cardiology en de European Society of Hypertension [Williams et al., 2018])
  2. Aanwezigheid van Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 Graad ≥ 2 ventriculaire aritmieën, atriumfibrilleren, bradycardie of geleidingsafwijkingen
  3. Instabiele angina pectoris of acuut myocardinfarct ≤ 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
  4. Gecorrigeerd QT-interval Fredericia (QTcF) > 470 msec (mannen en vrouwen). Opmerking: Als de QTcF > 470 msec is in het eerste elektrocardiogram (ECG), moeten er in totaal 3 ECG's worden gemaakt met een tussenruimte van ten minste 5 minuten. Als het gemiddelde van deze 3 opeenvolgende resultaten voor QTcF ≤ 470 msec is, komt de proefpersoon in dit opzicht in aanmerking.
  5. Bekende geschiedenis van congenitaal lang QT-syndroom
• U heeft recentelijk (≤ 3 maanden) een voorbijgaande ischemische aanval of beroerte gehad.

• Zwangere of zogende vrouw.

  • Alle onderwerpdossiers moeten ondersteunende documentatie bevatten om te bevestigen dat het onderwerp in aanmerking komt. De bevestigingsmethode kan bestaan ​​uit, maar is niet beperkt tot, laboratoriumtestresultaten, radiologietestresultaten, zelfrapportage door de patiënt en beoordeling van medische dossiers.