Undersøgelse af infigratinib i kombination med tamoxifen i hormonreceptorpositiv, HER2-negativ, FGFR-ændret avanceret brystkræft

Inklusionskriterier:

• Anamnese med biopsipåvist ER-positiv og/eller PR-positiv, HER2-negativ brystkræft og radiografisk tegn på metastatisk sygdom eller lokalt tilbagevendende ikke-operabel sygdom. ER-positivitet og PR-positivitet er defineret som ≥ 1 % celler, der farves positive ved immunhistokemi. HER2-negativitet er defineret ved immunhistokemi (IHC) eller fluorescens in situ hybridisering (FISH).
• Kræftsubtype: Forudsagt integrativ undertypeklassificering af IC2 eller IC6 i henhold til klassifikationsgrad på målrettede sekventeringsdata fra FoundationOne.
• Evaluerbar eller målbar sygdom, efter kohorte. Kun kohorte 1: Evaluerbar eller målbar sygdom, som defineret af RECIST v1.1. Kun knoglesygdom er acceptabel.

Kun kohorte 2: Målbar sygdom, som defineret af RECIST v1.1.

• ≥ 18 år gammel
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 til 2
• Tidligere cancerbehandling (bortset fra endokrin behandling, denosumab eller bisfosfonater) skal seponeres i 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesmedicin. Genopretning fra uønskede hændelser fra tidligere cancerbehandlinger til baseline eller grad 1 undtagen alopeci eller stabil grad 2 neuropati. Strålebehandling skal også være afsluttet mindst 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesmedicin
• Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.000/mm3
• Blodplader ≥ 75.000/mm3
• Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL
• Total bilirubin ≤ 1,8 mg/dL (medmindre det er dokumenteret Gilberts sygdom)
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) < 90 U/L
• Estimeret glomerulær filtrationshastighed (GFR) ≥ 45 ml/min
• Fosfor mellem 2,5 og 4,5 mg/dL inklusive
• Totalt korrigeret (for albumin) serumcalcium mellem 8,5 og 10,5 mg/dL, inklusive
• Amylase < 200 U/L
• Lipase < 120 U/L
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
• Accepterer at tage sevelamer, hvis indiceret, og har ingen kontraindikationer for brug af denne medicin (det vil sige: kendt overfølsomhed over for sevelamer eller komponent i formuleringen; tarmobstruktion; aktiv tarmslimhindeskade såsom colitis ulcerosa eller gastrointestinal blødning).
• Indvilliger i at følge lavfosfatdiæt, hvis det er indiceret
• I stand til at sluge og beholde oral medicin

• Kvinder skal være postmenopausale, defineret som (mindst én af):

  • ≥ 60 år gammel;
  • amenoré i mindst 24 måneder;
  • amenoré i mindst 12 måneder med serumøstradiol < 20 pg/ml;
  • forudgående bilateral oophorektomi; ELLER
  • behandling med en luteiniserende hormon (LH)-frigørende hormonagonist (såsom goserelinacetat eller leuprolidacetat) påbegyndt mindst 28 dage før studieindskrivning.
• Kvinder, der behandles med en LH-frigørende agonist, men som ellers er i den fødedygtige alder (ikke gennemgik total hysterektomi eller bilateral tubal ligering mindst 6 uger før første dosis af undersøgelseslægemidlet), skal have en negativ graviditetstest inden for 7 dage efter den første dosis af studere lægemiddel.
• Kvinder, der behandles med en LH-frigørende agonist, men ellers er i den fødedygtige alder, skal acceptere at bruge barriereprævention eller en intrauterin enhed, mens de tager forsøgslægemidlet og i 3 måneder efter deres sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Alternativt er total afholdenhed acceptabel, hvis forsøgspersonen foretrækker det.
• Seksuelt aktive mænd skal acceptere at bruge kondom under samleje, mens de tager medicin og i 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet og bør ikke være far til et barn i denne periode. Et kondom skal også bruges af vasektomiserede mænd såvel som under samleje med en mandlig partner for at forhindre levering af lægemidlet via sædvæske.

Ekskluderingskriterier:

• Anamnese med en anden primær malignitet inden for 3 år bortset fra tilstrækkeligt behandlet in situ carcinom i cervix eller non-melanom carcinom i huden eller enhver anden helbredende behandlet malignitet, som ikke forventes at kræve behandling for recidiv i løbet af undersøgelsen.
• Neurologiske symptomer relateret til metastaser i centralnervesystemet, der kræver stigende doser af kortikosteroider. Bemærk, at forsøgspersoner med metastaser i centralnervesystemet er berettigede, hvis de er på en stabil kortikosteroiddosis i mindst 2 uger før studiestart.
• Aktuelle tegn på hornhinde- eller nethindelidelse/keratopati, herunder, men ikke begrænset til, bulløs/båndkeratopati, hornhindeafskrabning, inflammation/ulceration, keratokonjunktivitis, bekræftet ved oftalmologisk undersøgelse. Forsøgspersoner med asymptomatiske oftalmologiske tilstande vurderet af investigator til at udgøre minimal risiko for undersøgelsesdeltagelse kan tilmeldes undersøgelsen.
• Aktuelt bevis på omfattende vævsforkalkning, herunder, men ikke begrænset til, blødt væv, nyrer, tarm, myokardium og lunge med undtagelse af forkalkede lymfeknuder, mindre pulmonære parenkymale forkalkninger og asymptomatisk koronar forkalkning.
• Svækkelse af mave-tarm-funktionen (GI) eller GI-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​oral infigratinib signifikant (f.eks. ulcerøse sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom, tyndtarmsresektion).
• Aktuelle tegn på endokrine ændringer af calcium/phosphat-homeostase, f.eks. parathyreoidealidelser, historie med parathyreoidektomi, tumorlysis eller tumoral calcinose.
• Modtager i øjeblikket eller planlægger under studiedeltagelse at modtage behandling med midler, der er kendte stærke inducere eller hæmmere af CYP3A4 og medicin, der øger serumfosfor- og/eller calciumkoncentrationen. Forsøgspersoner må ikke modtage enzyminducerende antiepileptiske lægemidler, herunder carbamazepin, phenytoin, phenobarbital og primidon. Se appendiks B for en liste over forbudte samtidige medikamenter og kosttilskud.
• Har indtaget grapefrugt, grapefrugtjuice, grapefrugthybrider, granatæbler, stjernefrugter, pomeloer, Sevilla-appelsiner eller produkter, der indeholder juice af disse frugter inden for 7 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Har brugt amiodaron inden for 90 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Har brugt medicin, der vides at forlænge QT-intervallet og/eller er forbundet med en risiko for Torsades de Pointes (TdP) 7 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet. Se appendiks B for en liste over forbudte samtidige medikamenter og kosttilskud.
• Har brugt calcium eller D-vitamin inden for 3 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet. Calciumtilskud kan efterfølgende anvendes som klinisk indiceret (til hypocalcæmi) ved undersøgelse.

• Har klinisk signifikant hjertesygdom, herunder en eller flere af følgende:

  1. Kongestiv hjertesvigt, der kræver behandling (New York Heart Association Grade ≥ 2), venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % eller lokal nedre normalgrænse som bestemt ved multiple gated acquisition (MUGA) scanning eller ekkokardiogram (ECHO) eller ukontrolleret hypertension (se retningslinjerne for European Society of Cardiology og European Society of Hypertension [Williams et al., 2018])
  2. Tilstedeværelse af fælles terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE) v5.0 Grad ≥ 2 ventrikulære arytmier, atrieflimren, bradykardi eller ledningsabnormitet
  3. Ustabil angina pectoris eller akut myokardieinfarkt ≤ 3 måneder før første dosis af undersøgelseslægemidlet
  4. Korrigeret QT-interval Fredericia (QTcF) > 470 msek (hanner og hunner). Bemærk: Hvis QTcF er > 470 msek i det første elektrokardiogram (EKG), skal der udføres i alt 3 EKG'er adskilt med mindst 5 minutter. Hvis gennemsnittet af disse 3 på hinanden følgende resultater for QTcF er ≤ 470 msek, opfylder emnet berettigelse i denne henseende.
  5. Kendt historie med medfødt lang QT-syndrom
• Har haft et nyligt (≤ 3 måneder) forbigående iskæmisk anfald eller slagtilfælde.

• Gravid eller ammende kvinde.

  • Alle emnefiler skal indeholde understøttende dokumentation for at bekræfte emnets berettigelse. Metoden til bekræftelse kan omfatte, men er ikke begrænset til, laboratorietestresultater, røntgentestresultater, forsøgspersons selvrapport og journalgennemgang.