Badanie infigratynibu w skojarzeniu z tamoksyfenem w zaawansowanym raku piersi z dodatnim receptorem hormonalnym, ujemnym HER2, zmienionym FGFR

Kryteria przyjęcia:

• Historia raka piersi potwierdzonego biopsją ER-dodatniego i/lub PR-dodatniego, HER2-ujemnego raka piersi i radiograficznych dowodów na obecność przerzutów lub miejscowo nawracającej nieoperacyjnej choroby. ER-dodatni i PR-dodatni są definiowani jako ≥ 1% komórek wybarwiających się dodatnio metodą immunohistochemiczną. Negatywność HER2 jest definiowana przez immunohistochemię (IHC) lub fluorescencyjną hybrydyzację in situ (FISH).
• Podtyp raka: Przewidywana integracyjna klasyfikacja podtypów IC2 lub IC6 zgodnie z klasyfikatorem na podstawie ukierunkowanych danych sekwencjonowania z FoundationOne.
• Oceniana lub mierzalna choroba według kohorty. Tylko kohorta 1: choroba możliwa do oceny lub pomiaru, zgodnie z definicją RECIST v1.1. Dopuszczalna jest choroba samych kości.

Tylko kohorta 2: Mierzalna choroba, zgodnie z definicją RECIST v1.1.

• ≥ 18 lat
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 do 2
• Wcześniejsze leczenie przeciwnowotworowe (z wyjątkiem terapii hormonalnej, denosumabu lub bisfosfonianów) należy przerwać na 2 tygodnie przed rozpoczęciem stosowania badanych leków. Powrót do stanu wyjściowego lub stopnia 1. po zdarzeniach niepożądanych związanych z wcześniejszymi terapiami przeciwnowotworowymi, z wyjątkiem łysienia lub stabilnej neuropatii stopnia 2. Radioterapię należy również zakończyć co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem stosowania badanych leków
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1000/mm3
• Płytki krwi ≥ 75 000/mm3
• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
• Bilirubina całkowita ≤ 1,8 mg/dl (chyba że udokumentowano chorobę Gilberta)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) < 90 j./l
• Szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (GFR) ≥ 45 ml/min
• Fosfor od 2,5 do 4,5 mg/dL włącznie
• Całkowity skorygowany (dla albumin) wapń w surowicy między 8,5 a 10,5 mg/dl włącznie
• Amylaza < 200 j./l
• Lipaza < 120 j./l
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody
• Zgadza się na przyjmowanie sewelameru, jeśli jest to wskazane i nie ma przeciwwskazań do stosowania tego leku (tj. znanej nadwrażliwości na sewelamer lub składnik preparatu; niedrożność jelit; czynne uszkodzenie błony śluzowej jelit, takie jak wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub krwawienie z przewodu pokarmowego).
• Zgadza się przestrzegać diety o niskiej zawartości fosforanów, jeśli jest to wskazane
• Potrafi połykać i zatrzymywać leki doustne

• Kobiety muszą być po menopauzie, zdefiniowanej jako (co najmniej jedna z):

  • ≥ 60 lat;
  • brak miesiączki przez co najmniej 24 miesiące;
  • brak miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy przy stężeniu estradiolu w surowicy < 20 pg/ml;
  • wcześniejsza obustronna resekcja jajników; LUB
  • leczenie agonistą hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LH) (taki jak octan gosereliny lub octan leuprolidu) rozpoczęto co najmniej 28 dni przed włączeniem do badania.
• Kobiety leczone agonistą uwalniającym LH, które poza tym są w wieku rozrodczym (nie przeszły całkowitej histerektomii ani obustronnego podwiązania jajowodów co najmniej 6 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w ciągu 7 dni od podania pierwszej dawki badany lek.
• Kobiety, które są leczone agonistą uwalniającym LH, ale poza tym są w wieku rozrodczym, muszą wyrazić zgodę na stosowanie mechanicznej antykoncepcji lub wkładki wewnątrzmacicznej podczas przyjmowania badanego leku i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Alternatywnie, dopuszczalna jest całkowita abstynencja, jeśli jest to preferowane przez pacjenta.
• Mężczyźni aktywni seksualnie muszą wyrazić zgodę na stosowanie prezerwatywy podczas stosunku w trakcie przyjmowania leku oraz przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku i nie powinni w tym okresie płodzić dziecka. Prezerwatywa jest obowiązkowa także dla mężczyzn po wazektomii oraz podczas stosunku z partnerem, aby zapobiec przedostaniu się leku przez płyn nasienny.

Kryteria wyłączenia:

• Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego w ciągu 3 lat, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka in situ szyjki macicy lub nieczerniakowego raka skóry lub innego nowotworu leczonego wyleczalnie, co do którego nie oczekuje się, że będzie wymagał leczenia z powodu nawrotu w trakcie badania.
• Objawy neurologiczne związane z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego wymagające zwiększania dawek kortykosteroidów. Należy pamiętać, że pacjenci z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego kwalifikują się, jeśli przyjmują stabilną dawkę kortykosteroidu przez co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem do badania.
• Aktualne dowody na zaburzenie/keratopatię rogówki lub siatkówki, w tym między innymi keratopatię pęcherzową/pasmkową, otarcie rogówki, zapalenie/owrzodzenie, zapalenie rogówki i spojówki, potwierdzone badaniem okulistycznym. Do badania mogą zostać włączeni pacjenci z bezobjawowymi chorobami okulistycznymi ocenionymi przez badacza jako stwarzający minimalne ryzyko udziału w badaniu.
• Aktualne dowody na rozległe zwapnienia tkanek, w tym między innymi tkanki miękkie, nerki, jelita, mięsień sercowy i płuca, z wyjątkiem zwapnień węzłów chłonnych, drobnych zwapnień miąższu płucnego i bezobjawowych zwapnień wieńcowych.
• Zaburzenia czynności przewodu pokarmowego lub choroby przewodu pokarmowego, które mogą znacząco wpływać na wchłanianie doustnego infigratynibu (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania, resekcja jelita cienkiego).
• Aktualne dowody endokrynologicznych zmian homeostazy wapniowo-fosforanowej, np. zaburzenia przytarczyc, historia usunięcia przytarczyc, liza guza lub zwapnienie guza.
• Obecnie otrzymują lub planują podczas udziału w badaniu otrzymać leczenie lekami, o których wiadomo, że są silnymi induktorami lub inhibitorami CYP3A4 oraz lekami zwiększającymi stężenie fosforu i/lub wapnia w surowicy. Pacjentom nie wolno przyjmować leków przeciwpadaczkowych indukujących enzymy, w tym karbamazepiny, fenytoiny, fenobarbitalu i prymidonu. Zobacz Załącznik B, aby zapoznać się z listą zabronionych leków i suplementów jednocześnie.
• Spożywał grejpfruty, sok grejpfrutowy, hybrydy grejpfrutowe, granaty, gwiaździste owoce, pomelo, pomarańcze sewilskie lub produkty zawierające sok z tych owoców w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Zażyli amiodaron w ciągu 90 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
• Stosował leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT i/lub są związane z ryzykiem wystąpienia Torsades de Pointes (TdP) 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Zobacz Załącznik B, aby zapoznać się z listą zabronionych leków i suplementów jednocześnie.
• Przyjmował wapń lub witaminę D w ciągu 3 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Suplementacja wapnia może być następnie stosowana zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (w przypadku hipokalcemii) podczas badania.

• Mają klinicznie istotną chorobę serca, w tym którąkolwiek z poniższych:

  1. Zastoinowa niewydolność serca wymagająca leczenia (stopień ≥ 2 według New York Heart Association), frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50% lub miejscowa dolna granica normy, określona za pomocą skanu z wieloma bramkami (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO) lub niekontrolowane nadciśnienie (patrz wytyczne Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego i Europejskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego [Williams i in., 2018])
  2. Obecność wspólnych kryteriów terminologicznych dotyczących zdarzeń niepożądanych (CTCAE) v5.0 Stopień ≥ 2 komorowe zaburzenia rytmu, migotanie przedsionków, bradykardia lub zaburzenia przewodzenia
  3. Niestabilna dusznica bolesna lub ostry zawał mięśnia sercowego ≤ 3 miesiące przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
  4. Skorygowany odstęp QT Fredericia (QTcF) > 470 ms (mężczyźni i kobiety). Uwaga: Jeśli QTcF wynosi > 470 ms w pierwszym elektrokardiogramie (EKG), należy wykonać łącznie 3 EKG w odstępie co najmniej 5 minut. Jeśli średnia z tych 3 kolejnych wyników dla QTcF wynosi ≤ 470 ms, pacjent spełnia kryteria kwalifikacyjne w tym zakresie.
  5. Znana historia wrodzonego zespołu długiego QT
• Miał niedawno (≤ 3 miesiące) przemijający atak niedokrwienny lub udar.

• Kobieta w ciąży lub karmiąca.

  • Wszystkie pliki podmiotu muszą zawierać dokumentację potwierdzającą, aby potwierdzić kwalifikowalność podmiotu. Metoda potwierdzenia może obejmować między innymi wyniki badań laboratoryjnych, wyniki badań radiologicznych, samoopis pacjenta i przegląd dokumentacji medycznej.