Studio di Infigratinib in combinazione con tamoxifene nel carcinoma mammario avanzato positivo al recettore ormonale, HER2 negativo, FGFR alterato

Criterio di inclusione:

• - Anamnesi di carcinoma mammario ER positivo e / o PR positivo alla biopsia, carcinoma mammario HER2 negativo e evidenza radiografica di malattia metastatica o malattia non resecabile localmente ricorrente. La positività ER e la positività PR sono definite come ≥ 1% di cellule con colorazione positiva mediante immunoistochimica. La negatività di HER2 è definita dall'immunoistochimica (IHC) o dall'ibridazione fluorescente in situ (FISH).
• Sottotipo di cancro: classificazione del sottotipo integrativo previsto di IC2 o IC6 secondo il classificatore sui dati di sequenziamento mirati di FoundationOne.
• Malattia valutabile o misurabile, per coorte. Solo coorte 1: malattia valutabile o misurabile, come definita da RECIST v1.1. La malattia solo ossea è accettabile.

Solo coorte 2: malattia misurabile, come definita da RECIST v1.1.

• ≥ 18 anni
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 2
• La precedente terapia antitumorale (ad eccezione della terapia endocrina, denosumab o bifosfonati) deve essere interrotta per 2 settimane prima dell'inizio dei farmaci in studio. Recupero da eventi avversi di precedenti terapie antitumorali al basale o al Grado 1 ad eccezione dell'alopecia o della neuropatia stabile di Grado 2. Anche la radioterapia deve essere completata almeno 2 settimane prima dell'inizio dei farmaci in studio
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.000/mm3
• Piastrine ≥ 75.000/mm3
• Emoglobina ≥ 9,0 g/dL
• Bilirubina totale ≤ 1,8 mg/dL (a meno che non sia documentata la malattia di Gilbert)
• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) < 90 U/L
• Velocità di filtrazione glomerulare stimata (GFR) ≥ 45 mL/min
• Fosforo tra 2,5 e 4,5 mg/dL, inclusi
• Calcio sierico totale corretto (per l'albumina) compreso tra 8,5 e 10,5 mg/dL inclusi
• Amilasi < 200 U/L
• Lipasi < 120 U/L
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• Accetta di assumere sevelamer, se indicato, e non ha controindicazioni all'uso di questo farmaco (ovvero: ipersensibilità nota a sevelamer o componente della formulazione; ostruzione intestinale; lesione attiva della mucosa intestinale come colite ulcerosa o sanguinamento gastrointestinale).
• Accetta di seguire una dieta a basso contenuto di fosfati, se indicato
• In grado di deglutire e trattenere i farmaci per via orale

• Le donne devono essere in postmenopausa, definite come (almeno uno di):

  • ≥ 60 anni di età;
  • amenorrea da almeno 24 mesi;
  • amenorrea da almeno 12 mesi con estradiolo sierico < 20 pg/ml;
  • precedente ovariectomia bilaterale; O
  • trattamento con un agonista dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LH) (come goserelin acetato o leuprolide acetato) iniziato almeno 28 giorni prima dell'arruolamento nello studio.
• Le donne in trattamento con un agonista del rilascio di LH ma che sono altrimenti in età fertile (non sono state sottoposte a isterectomia totale o legatura bilaterale delle tube almeno 6 settimane prima della prima dose del farmaco in studio) devono avere un test di gravidanza negativo entro 7 giorni dalla prima dose di farmaco in studio.
• Le donne che sono in trattamento con un agonista del rilascio di LH ma sono altrimenti in età fertile devono accettare di utilizzare la contraccezione di barriera o un dispositivo intrauterino durante l'assunzione del farmaco in studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. In alternativa, l'astinenza totale è accettabile se preferita dal soggetto.
• Gli uomini sessualmente attivi devono accettare di usare il preservativo durante i rapporti durante l'assunzione del farmaco e per 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio e non devono procreare durante questo periodo. Un preservativo deve essere utilizzato anche da uomini vasectomizzati e durante i rapporti con un partner maschile per impedire la somministrazione del farmaco attraverso il liquido seminale.

Criteri di esclusione:

• - Storia di un altro tumore maligno primario entro 3 anni, ad eccezione del carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato o del carcinoma cutaneo non melanoma o di qualsiasi altro tumore maligno trattato curativamente che non dovrebbe richiedere un trattamento per la recidiva durante il corso dello studio.
• Sintomi neurologici correlati a metastasi del sistema nervoso centrale che richiedono dosi crescenti di corticosteroidi. Si noti che i soggetti con metastasi del sistema nervoso centrale sono idonei se assumono una dose stabile di corticosteroidi per almeno 2 settimane prima dell'ingresso nello studio.
• Evidenza corrente di disturbo/cheratopatia corneale o retinica inclusa, ma non limitata a, cheratopatia bollosa/banda, abrasione corneale, infiammazione/ulcerazione, cheratocongiuntivite, confermata da esame oftalmologico. Possono essere arruolati nello studio soggetti con condizioni oftalmologiche asintomatiche valutate dallo sperimentatore per rappresentare un rischio minimo per la partecipazione allo studio.
• Prove attuali di estese calcificazioni tissutali inclusi, ma non limitati a, tessuti molli, reni, intestino, miocardio e polmone con l'eccezione di linfonodi calcificati, calcificazioni parenchimali polmonari minori e calcificazioni coronariche asintomatiche.
• Compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare significativamente l'assorbimento di infigratinib per via orale (p. es., malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento, resezione dell'intestino tenue).
• Prove attuali di alterazioni endocrine dell'omeostasi del calcio/fosfato, ad es. disordini paratiroidei, anamnesi di paratiroidectomia, lisi tumorale o calcinosi tumorale.
• Attualmente riceve o sta pianificando durante la partecipazione allo studio di ricevere un trattamento con agenti che sono noti forti induttori o inibitori del CYP3A4 e farmaci che aumentano la concentrazione sierica di fosforo e/o calcio. I soggetti non sono autorizzati a ricevere farmaci antiepilettici induttori enzimatici, tra cui carbamazepina, fenitoina, fenobarbital e primidone. Vedere l'Appendice B per un elenco di farmaci e integratori concomitanti proibiti.
• - Ha consumato pompelmo, succo di pompelmo, ibridi di pompelmo, melograni, carambola, pomelo, arance di Siviglia o prodotti contenenti succo di questi frutti nei 7 giorni precedenti la prima dose del farmaco oggetto dello studio.
• - Avere usato amiodarone nei 90 giorni precedenti la prima dose del farmaco oggetto dello studio.
• - Ha utilizzato farmaci noti per prolungare l'intervallo QT e/o è associato a un rischio di torsione di punta (TdP) 7 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio. Vedere l'Appendice B per un elenco di farmaci e integratori concomitanti proibiti.
• - Ha utilizzato calcio o vitamina D nei 3 giorni precedenti la prima dose del farmaco oggetto dello studio. L'integrazione di calcio può essere successivamente utilizzata come clinicamente indicato (per l'ipocalcemia) in studio.

• Avere una malattia cardiaca clinicamente significativa, inclusa una delle seguenti:

  1. Insufficienza cardiaca congestizia che richiede trattamento (Grado New York Heart Association ≥ 2), frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50% o limite inferiore locale del normale come determinato dalla scansione MUGA (multiple gated acquisition) o dall'ecocardiogramma (ECHO) o ipertensione incontrollata (fare riferimento alle linee guida della Società Europea di Cardiologia e della Società Europea di Ipertensione [Williams et al., 2018])
  2. Presenza di Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 Aritmie ventricolari di grado ≥ 2, fibrillazione atriale, bradicardia o anomalie della conduzione
  3. Angina pectoris instabile o infarto miocardico acuto ≤ 3 mesi prima della prima dose del farmaco in studio
  4. Intervallo QT corretto Fredericia (QTcF) > 470 msec (maschi e femmine). Nota: se il QTcF è > 470 msec nel primo elettrocardiogramma (ECG), è necessario eseguire un totale di 3 ECG separati da almeno 5 minuti. Se la media di questi 3 risultati consecutivi per QTcF è ≤ 470 msec, il soggetto soddisfa l'idoneità a questo riguardo.
  5. Storia nota di sindrome congenita del QT lungo
• Ha avuto un recente (≤ 3 mesi) attacco ischemico transitorio o ictus.

• Donna incinta o che allatta.

  • Tutti i file del soggetto devono includere la documentazione di supporto per confermare l'idoneità del soggetto. Il metodo di conferma può includere, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, i risultati dei test di laboratorio, i risultati dei test radiologici, l'autovalutazione del soggetto e la revisione della cartella clinica.