Az infigratinib és a tamoxifen kombináció vizsgálata hormonreceptor-pozitív, HER2-negatív, FGFR módosult előrehaladott emlőrák esetén

Bevételi kritériumok:

• Biopsziával igazolt ER pozitív és/vagy PR pozitív, HER2 negatív emlőrák és metasztatikus betegség vagy lokálisan kiújuló nem reszekálható betegség röntgenvizsgálata. Az ER-pozitivitás és a PR-pozitivitás úgy definiálható, mint a sejtek ≥ 1%-a, amely immunhisztokémiával pozitívan festődik. A HER2 negativitását immunhisztokémiával (IHC) vagy fluoreszcens in situ hibridizációval (FISH) határozzák meg.
• Rák altípus: Az IC2 vagy IC6 előrejelzett integratív altípus-besorolása a FoundationOne célzott szekvenálási adatai alapján.
• Értékelhető vagy mérhető betegség, kohorsz szerint. Csak az 1. kohorsz: Értékelhető vagy mérhető betegség, a RECIST v1.1 definíciója szerint. Csak a csontok betegsége elfogadható.

Csak a 2. kohorsz: Mérhető betegség, a RECIST v1.1 definíciója szerint.

• ≥ 18 éves
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) 0-2
• A korábbi rákterápiát (az endokrin terápia, a denosumab vagy a biszfoszfonátok kivételével) 2 héttel a vizsgálati gyógyszerek megkezdése előtt fel kell függeszteni. A korábbi rákterápiák nemkívánatos eseményeiből való felépülés a kiindulási állapotra vagy 1. fokozatra, kivéve az alopeciát vagy a stabil 2. fokozatú neuropátiát. A sugárterápiát is be kell fejezni legalább 2 héttel a vizsgálati gyógyszerek megkezdése előtt
• Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1000/mm3
• Vérlemezkék ≥ 75 000/mm3
• Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
• Összes bilirubin ≤ 1,8 mg/dl (kivéve, ha dokumentált Gilbert-kór)
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) < 90 U/L
• Becsült glomeruláris filtrációs sebesség (GFR) ≥ 45 ml/perc
• Foszfor 2,5 és 4,5 mg/dl között van
• Teljes korrigált (albuminra) szérumkalcium 8,5 és 10,5 mg/dl között, beleértve
• Amiláz < 200 U/L
• Lipáz < 120 U/L
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot
• Egyetért a szevelamer szedésével, ha javallott, és nincs ellenjavallata ennek a gyógyszernek a használatára (azaz: ismert túlérzékenység a szevelamerrel vagy a készítmény összetevőjével szemben; bélelzáródás; aktív bélnyálkahártya-sérülés, mint például fekélyes vastagbélgyulladás vagy gyomor-bélrendszeri vérzés).
• Ha szükséges, beleegyezik az alacsony foszfáttartalmú diéta betartásába
• Képes lenyelni és megtartani az orális gyógyszert

• A nőknek posztmenopauzában kell lenniük, a következőképpen kell meghatározni (legalább az egyik):

  • ≥ 60 éves kor felett;
  • amenorrhoea legalább 24 hónapig;
  • amenorrhoea legalább 12 hónapig, szérum ösztradiol < 20 pg/ml;
  • korábbi kétoldali ooforektómia; VAGY
  • luteinizáló hormont (LH) felszabadító hormon agonistával (például goserelin-acetáttal vagy leuprolid-acetáttal) végzett kezelést legalább 28 nappal a vizsgálatba való felvétel előtt megkezdték.
• Az LH-felszabadító agonistával kezelt, de egyébként fogamzóképes nők (nem estek át teljes méheltávolításon vagy kétoldali petevezeték-lekötésen legalább 6 héttel a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt) negatív terhességi tesztet kell mutatniuk az első adag beadását követő 7 napon belül. tanulmányi gyógyszer.
• Az LH-felszabadító agonistával kezelt, de egyébként fogamzóképes nőknek bele kell egyezniük abba, hogy a vizsgálati gyógyszer szedése alatt és a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 3 hónapon át fogamzásgátlást vagy méhen belüli eszközt alkalmaznak. Alternatív megoldásként a teljes absztinencia is elfogadható, ha az alany ezt preferálja.
• A szexuálisan aktív férfiaknak bele kell egyezniük abba, hogy óvszert használnak a közösülés során a gyógyszer szedése alatt és a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 3 hónapig, és ebben az időszakban nem vállalhatnak gyermeket. Az óvszert vazectomizált férfiaknak is használniuk kell, valamint a férfi partnerrel való közösülés során, hogy megakadályozzák a gyógyszer magfolyadékon keresztüli bejutását.

Kizárási kritériumok:

• Más primer rosszindulatú daganat a kórtörténetében 3 éven belül, kivéve a megfelelően kezelt in situ méhnyakkarcinómát vagy a bőr nem melanómás karcinómáját, vagy bármely más, gyógyítólag kezelt rosszindulatú daganatot, amely a vizsgálat során várhatóan nem igényel kezelést a kiújulás miatt.
• A központi idegrendszeri metasztázisokhoz kapcsolódó neurológiai tünetek, amelyek növekvő dózisú kortikoszteroidokat igényelnek. Vegye figyelembe, hogy a központi idegrendszeri metasztázisokkal rendelkező alanyok akkor jogosultak a vizsgálatra, ha stabil kortikoszteroid dózist kapnak legalább 2 hétig a vizsgálatba való belépés előtt.
• A szaruhártya vagy retina rendellenesség/keratopathia jelenlegi bizonyítéka, beleértve, de nem kizárólagosan a bullosus/szalagos keratopathiát, a szaruhártya-kopást, a gyulladást/fekélyt, a keratoconjunctivitist, amelyet szemészeti vizsgálat igazol. Tünetmentes szemészeti állapotú alanyok, akik a vizsgáló által megállapították, hogy minimális kockázatot jelentenek a vizsgálatban való részvételre, be lehet vonni a vizsgálatba.
• A kiterjedt szöveti meszesedés jelenlegi bizonyítékai, beleértve, de nem kizárólagosan, a lágyszöveteket, a veséket, a beleket, a szívizomot és a tüdőt, kivéve a meszes nyirokcsomókat, a kisebb tüdőparenchymás meszesedéseket és a tünetmentes koszorúér meszesedést.
• A gasztrointesztinális (GI) funkció károsodása vagy GI-betegség, amely jelentősen megváltoztathatja az orális infigratinib felszívódását (pl. fekélyes betegségek, ellenőrizetlen hányinger, hányás, hasmenés, felszívódási zavar szindróma, vékonybél reszekció).
• Jelenlegi bizonyítékok a kalcium/foszfát homeosztázis endokrin elváltozásaira, pl. mellékpajzsmirigy-rendellenességek, mellékpajzsmirigy-eltávolítás anamnézisében, tumorlízis vagy tumoros kalcinózis.
• Jelenleg olyan kezelésben részesül, vagy a vizsgálat során részt vesz olyan szerekkel, amelyek ismerten erős CYP3A4 induktorok vagy inhibitorok, valamint olyan gyógyszerekkel, amelyek növelik a szérum foszfor- és/vagy kalciumkoncentrációját. Az alanyok nem kaphatnak enzimindukáló epilepszia elleni gyógyszereket, beleértve a karbamazepint, fenitoint, fenobarbitált és primidont. Lásd a B. függeléket a tiltott egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek és kiegészítők listájáért.
• Grapefruitot, grapefruitlevet, grapefruit hibrideket, gránátalmát, csillaggyümölcsöt, pomelót, sevillai narancsot vagy ezeknek a gyümölcsöknek a levét tartalmazó termékeket fogyasztott a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 7 napon belül.
• Használt amiodaront a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 90 napon belül.
• Olyan gyógyszereket alkalmazott, amelyekről ismert, hogy meghosszabbítják a QT-intervallumot, és/vagy kapcsolatban állnak a Torsades de Pointes (TdP) kockázatával a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 7 nappal. Lásd a B. függeléket a tiltott egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek és kiegészítők listájáért.
• Kalciumot vagy D-vitamint használt a vizsgálati gyógyszer első adagja előtti 3 napon belül. Ezt követően a kalcium-kiegészítés a klinikai indikációknak megfelelően (hipokalcémia esetén) alkalmazható a vizsgálat során.

• Klinikailag jelentős szívbetegsége van, beleértve a következők bármelyikét:

  1. Kezelést igénylő pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association ≥ 2), bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < 50% vagy a normál érték helyi alsó határa többszörös kapuzott felvétellel (MUGA) vagy echocardiogrammal (ECHO) meghatározott módon, vagy kontrollálatlan magas vérnyomás (lásd az Európai Kardiológiai Társaság és az Európai Hipertóniás Társaság irányelveit [Williams et al., 2018])
  2. A mellékhatásokra vonatkozó közös terminológiai kritériumok (CTCAE) v5.0 megléte ≥ 2. fokozatú kamrai aritmiák, pitvarfibrilláció, bradycardia vagy vezetési rendellenesség
  3. Instabil angina pectoris vagy akut miokardiális infarktus ≤ 3 hónappal a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt
  4. Korrigált QT-intervallum Fredericia (QTcF) > 470 msec (férfiak és nők). Megjegyzés: Ha a QTcF > 470 msec az első elektrokardiogramon (EKG), összesen 3 EKG-t kell elvégezni, amelyek között legalább 5 perc van. Ha a QTcF három egymást követő eredményének átlaga ≤ 470 msec, az alany e tekintetben megfelel a jogosultságnak.
  5. Veleszületett hosszú QT-szindróma ismert anamnézisében
• A közelmúltban (≤ 3 hónapos) átmeneti ischaemiás rohama vagy szélütése volt.

• Terhes vagy szoptató nő.

  • Minden tárgyfájlnak tartalmaznia kell a tantárgy alkalmasságát igazoló dokumentumokat. A megerősítés módszere magában foglalhatja, de nem kizárólagosan, a laboratóriumi vizsgálati eredményeket, a radiológiai vizsgálati eredményeket, az alany önjelentését és az orvosi dokumentáció áttekintését.