Studie infigratinibu v kombinaci s tamoxifenem u pozitivního hormonálního receptoru, HER2 negativního, FGFR změněného pokročilého karcinomu prsu

Kritéria pro zařazení:

• Anamnéza biopsií prokázaná ER pozitivní a/nebo PR pozitivní, HER2 negativní karcinom prsu a radiografický důkaz metastatického onemocnění nebo lokálně recidivující neresekovatelné onemocnění. ER pozitivita a PR pozitivita jsou definovány jako ≥ 1 % buněk pozitivně zabarvených imunohistochemicky. HER2 negativita je definována imunohistochemií (IHC) nebo fluorescenční in situ hybridizací (FISH).
• Subtyp rakoviny: Předpokládaná integrativní klasifikace podtypu IC2 nebo IC6 podle klasifikátoru na cílených sekvenačních datech z FoundationOne.
• Hodnotitelné nebo měřitelné onemocnění podle kohorty. Pouze kohorta 1: Hodnotitelné nebo měřitelné onemocnění, jak je definováno v RECIST v1.1. Přijatelné je pouze onemocnění kostí.

Pouze kohorta 2: Měřitelné onemocnění, jak je definováno v RECIST v1.1.

• ≥ 18 let
• Východní kooperativní onkologická skupina (ECOG) 0 až 2
• Předchozí léčba rakoviny (s výjimkou endokrinní terapie, denosumabu nebo bisfosfonátů) musí být přerušena na 2 týdny před zahájením podávání studovaných léků. Zotavení z nežádoucích účinků předchozích terapií rakoviny na výchozí stav nebo stupeň 1 s výjimkou alopecie nebo stabilní neuropatie stupně 2. Radioterapie musí být také dokončena alespoň 2 týdny před zahájením léčby studovanými léky
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 000/mm3
• Krevní destičky ≥ 75 000/mm3
• Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
• Celkový bilirubin ≤ 1,8 mg/dl (pokud není zdokumentována Gilbertova choroba)
• Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) < 90 U/l
• Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (GFR) ≥ 45 ml/min
• Fosfor mezi 2,5 a 4,5 mg/dl včetně
• Celkový korigovaný (na albumin) sérový vápník mezi 8,5 a 10,5 mg/dl včetně
• Amyláza < 200 U/L
• Lipáza < 120 U/L
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
• Souhlasí s užíváním sevelameru, pokud je to indikováno, a nemá žádné kontraindikace k použití tohoto léku (to znamená: známá přecitlivělost na sevelamer nebo složku přípravku; obstrukce střev; aktivní poškození sliznice střeva, jako je ulcerózní kolitida nebo gastrointestinální krvácení).
• Souhlasí s dodržováním nízkofosfátové diety, pokud je to indikováno
• Schopný polykat a uchovávat perorální léky

• Ženy musí být po menopauze, definované jako (alespoň jedna z následujících):

  • ≥ 60 let;
  • amenorea po dobu alespoň 24 měsíců;
  • amenorea po dobu alespoň 12 měsíců se sérovým estradiolem < 20 pg/ml;
  • předchozí bilaterální ooforektomie; NEBO
  • léčba agonistou hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LH) (jako je goserelin acetát nebo leuprolid acetát) zahájená alespoň 28 dní před zařazením do studie.
• Ženy, které jsou léčeny agonistou uvolňujícím LH, ale které jsou jinak ve fertilním věku (neprodělaly totální hysterektomii nebo bilaterální podvázání vejcovodů alespoň 6 týdnů před první dávkou studovaného léku), musí mít negativní těhotenský test do 7 dnů od první dávky studijní lék.
• Ženy, které jsou léčeny agonistou uvolňujícím LH, ale jinak jsou ve fertilním věku, musí souhlasit s použitím bariérové ​​antikoncepce nebo nitroděložního tělíska během užívání studovaného léku a po dobu 3 měsíců po poslední dávce studovaného léku. Alternativně je přijatelná úplná abstinence, pokud to subjekt preferuje.
• Sexuálně aktivní muži musí souhlasit s používáním kondomu během pohlavního styku během užívání drogy a po dobu 3 měsíců po poslední dávce studovaného léku a během této doby by neměli zplodit dítě. Kondom musí používat také muži po vasektomii a také při styku s mužským partnerem, aby se zabránilo dodání léku semennou tekutinou.

Kritéria vyloučení:

• Anamnéza jiné primární malignity během 3 let s výjimkou adekvátně léčeného in situ karcinomu děložního čípku nebo nemelanomového karcinomu kůže nebo jakékoli jiné kurativní malignity, u které se neočekává, že bude vyžadovat léčbu pro recidivu v průběhu studie.
• Neurologické příznaky související s metastázami centrálního nervového systému vyžadující zvyšující se dávky kortikosteroidů. Všimněte si, že subjekty s metastázami centrálního nervového systému jsou způsobilé, pokud jsou na stabilní dávce kortikosteroidů po dobu alespoň 2 týdnů před vstupem do studie.
• Aktuální důkazy o poruchách/keratopatii rohovky nebo sítnice, včetně, ale bez omezení, bulózní/pásové keratopatie, abraze rohovky, zánětu/ulcerace, keratokonjunktivitidy, potvrzené oftalmologickým vyšetřením. Do studie mohou být zařazeni jedinci s asymptomatickými oftalmologickými stavy, které výzkumník usoudil, že představují minimální riziko pro účast ve studii.
• Současné důkazy rozsáhlé kalcifikace tkání včetně, ale bez omezení, měkkých tkání, ledvin, střeva, myokardu a plic s výjimkou kalcifikovaných lymfatických uzlin, drobných kalcifikací plicního parenchymu a asymptomatické koronární kalcifikace.
• Porucha gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci perorálního infigratinibu (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom, resekce tenkého střeva).
• Současné důkazy endokrinních změn homeostázy vápníku/fosfátu, např. poruchy příštítných tělísek, paratyreoidektomie v anamnéze, rozpad tumoru nebo tumorová kalcinóza.
• V současné době dostáváte nebo plánujete během účasti ve studii podstoupit léčbu látkami, které jsou známými silnými induktory nebo inhibitory CYP3A4, a léky, které zvyšují koncentraci fosforu a/nebo vápníku v séru. Subjektům není povoleno dostávat antiepileptika indukující enzymy, včetně karbamazepinu, fenytoinu, fenobarbitalu a primidonu. Seznam zakázaných současně užívaných léků a doplňků naleznete v příloze B.
• Konzumoval grapefruit, grapefruitovou šťávu, hybridy grapefruitu, granátová jablka, hvězdicové plody, pomela, sevillské pomeranče nebo produkty obsahující šťávu z těchto plodů během 7 dnů před první dávkou studovaného léku.
• Užili amiodaron během 90 dnů před první dávkou studovaného léku.
• Užil léky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval a/nebo jsou spojeny s rizikem Torsades de Pointes (TdP) 7 dní před první dávkou studovaného léku. Seznam zakázaných současně užívaných léků a doplňků naleznete v příloze B.
• Užil vápník nebo vitamín D během 3 dnů před první dávkou studovaného léku. Suplementace vápníkem může být následně použita, jak je klinicky indikováno (pro hypokalcémii) ve studii.

• Máte klinicky významné onemocnění srdce, včetně některého z následujících:

  1. Městnavé srdeční selhání vyžadující léčbu (New York Heart Association stupeň ≥ 2), ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 % nebo lokální dolní hranice normálu, jak je stanoveno skenem nebo echokardiogramem (ECHO) s vícenásobnou hradlovou akvizicí (MUGA), nebo nekontrolovaná hypertenze (viz pokyny Evropské kardiologické společnosti a Evropské společnosti pro hypertenzi [Williams et al., 2018])
  2. Přítomnost obecných terminologických kritérií pro nežádoucí příhody (CTCAE) v5.0 stupně ≥ 2 komorové arytmie, fibrilace síní, bradykardie nebo poruchy vedení
  3. Nestabilní angina pectoris nebo akutní infarkt myokardu ≤ 3 měsíce před první dávkou studovaného léku
  4. Korigovaný QT interval Fredericia (QTcF) > 470 ms (muži a ženy). Poznámka: Pokud je QTcF na prvním elektrokardiogramu (EKG) > 470 ms, měla by být provedena celkem 3 EKG s odstupem alespoň 5 minut. Pokud je průměr těchto 3 po sobě jdoucích výsledků pro QTcF ≤ 470 ms, subjekt v tomto ohledu splňuje způsobilost.
  5. Známá anamnéza vrozeného syndromu dlouhého QT intervalu
• Měli jste nedávno (≤ 3 měsíce) tranzitorní ischemickou ataku nebo cévní mozkovou příhodu.

• Těhotná nebo kojící žena.

  • Všechny soubory předmětu musí obsahovat podpůrnou dokumentaci k potvrzení způsobilosti předmětu. Metoda potvrzení může zahrnovat, ale není omezena na výsledky laboratorních testů, výsledky radiologických testů, vlastní zprávu subjektu a přezkoumání lékařského záznamu.