用于治疗 COVID-19 的雾化肝素 (INHALE-HEP)

COVID-19 是一种新型冠状病毒，可引起严重且可能致命的呼吸道感染。 COVID-19 与以前见过的冠状病毒有许多相似之处，例如导致 2011 年出现的中东呼吸系统综合症 (MERS) 和 2002-2003 年的严重急性呼吸系统综合症 (SARS) 的冠状病毒。 根据早期报告，许多患者可能出现轻度至中度呼吸道症状，但约 20% 的患者会出现严重症状。 这些严重的病例出现了许多危及生命的并发症，如急性肺损伤 (ALI)、急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 和休克。

对具有严重表现的患者进行的早期调查显示，高水平的炎症细胞因子如白细胞介素 2 (IL-2)、白细胞介素 6 (IL-6)、肿瘤坏死因子 α (TNF-α) 和单核细胞趋化蛋白 1 (MCP) -1). 这种炎症细胞因子的上调，也称为细胞因子风暴，类似于以前的冠状病毒引发的先天免疫反应。 5,6 这些细胞因子产量的增加是先天免疫系统预期的抗病毒反应，由病毒 RNA 复制触发。 病毒复制触发下游炎症信号级联反应，如 NF-κB 和 IRF3，导致浸润组织的中性粒细胞和单核巨噬细胞增加。 这一过程虽然对病毒感染有效，但也被认为是导致与 COVID-19 相关的严重呼吸系统并发症的原因。

ALI 和 ARDS 并不是 COVID-19 独有的，它们会伴随许多病毒性呼吸道感染而发展。 已经在 ALI 和 ARDS 中评估了几种治疗策略，并证明了在当前大流行之外的益处。 肝素是一种常用的抗凝血剂，已被证明在呼吸系统中具有抗炎作用。 肝素在 ALI 肺细胞模型中的体外研究发现，肝素显着抑制 NF-κB 通路。 这种抑制导致暴露于大肠杆菌脂多糖以模拟炎症性 ALI 的人肺泡巨噬细胞中 IL-6 和 TNF-α 水平降低。 此外，肝素显着降低了人类肺泡 II 型细胞模型中的 IL-6、TNF-α 和 MCP-1。 没有观察到坏死或细胞凋亡的增加。

除了这些免疫调节作用外，肝素主要是一种抗凝血剂，全身给药有出血的风险。 因此，在动物模型和人体中进行了几项研究，以确定通过雾化给药肝素是否可以利用免疫调节，而不会增加出血风险。 在 ARDS 大鼠模型中研究了雾化肝素，观察到它通过减少促凝血和促炎途径来减轻 ALI。 观察到 IL-6 和 TNF-α 显着减少。 此外，在肺泡巨噬细胞中观察到 NF-κB 表达的减少。

几项针对 ARDS 患者的临床研究也已经完成。 在一项针对 60 名严重 ARDS 患者的随机安慰剂对照研究中，患者被随机分配接受雾化肝素、链激酶和安慰剂。 肝素组患者每 4 小时通过雾化器接受 10,000 单位，到第 8 天时，他们的 ARDS 有显着改善。 未观察到对 APTT 和 INR 等全身凝血指标的影响。 此外，没有观察到大出血事件或输血。 对 50 名需要超过 48 小时机械通气的患者进行了第二项随机安慰剂对照试验，以确定雾化肝素的可能益处。 与安慰剂相比，接受雾化肝素治疗的 ALI 患者使用呼吸机的时间显着减少。 接受肝素治疗的患者的 APTT 值高于接受安慰剂治疗的患者，但没有发生明显的出血事件。 该研究每 4 小时使用 25,000 单位的肝素剂量，这可以解释两项人体研究中实验室效应之间的差异。

肝素已证明能够减少据信导致 COVID-19 中 ALI 和 ARDS 发展的炎症细胞因子，并且它可能被证明对这一患者群体有益。 当通过雾化给药时，在之前进行的研究中未观察到不良反应，并可能提供一种安全的治疗选择，以改善 COVID-19相关 ALI 和 ARDS 患者的预后。

这项研究将是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，以确定在住院期间给予雾化肝素是否会减少机械通气的需要和总住院时间。