Nebulizowana heparyna do leczenia COVID-19 (INHALE-HEP)

COVID-19 to nowy koronawirus, który może powodować ciężkie i potencjalnie śmiertelne infekcje dróg oddechowych. COVID-19 ma wiele podobieństw do wcześniej obserwowanych koronawirusów, takich jak te, które spowodowały bliskowschodni zespół oddechowy (MERS), który pojawił się w 2011 r., oraz zespół ciężkiej ostrej niewydolności oddechowej (SARS) w latach 2002-2003. Na podstawie wczesnych doniesień wielu pacjentów może wykazywać łagodne lub umiarkowane objawy ze strony układu oddechowego, ale u około 20% wystąpiły ciężkie objawy. W tych ciężkich przypadkach rozwinęło się wiele zagrażających życiu powikłań, takich jak ostre uszkodzenie płuc (ALI), zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) i wstrząs.

Wczesne badanie pacjentów z ciężkimi objawami ujawniło wysoki poziom cytokin zapalnych, takich jak interleukina 2 (IL-2), interleukina 6 (IL-6), czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-α) i białko chemotaktyczne monocytów 1 (MCP). -1). Ta regulacja w górę cytokin zapalnych, określana również jako burza cytokin, jest podobna do wrodzonej odpowiedzi immunologicznej wyzwalanej przez poprzednie koronawirusy.5,6 Zwiększona produkcja tych cytokin jest oczekiwaną odpowiedzią przeciwwirusową wrodzonego układu odpornościowego, która jest wyzwalana przez wirusową replikację RNA. Replikacja wirusa wyzwala kaskady sygnałowe stanu zapalnego, takie jak NF-κB i IRF3, co prowadzi do zwiększonej infiltracji tkanki przez neutrofile i monocyty-makrofagi. Uważa się, że proces ten, chociaż skuteczny przeciwko infekcjom wirusowym, jest również odpowiedzialny za rozwój poważnych powikłań oddechowych związanych z COVID-19.

ALI i ARDS nie są unikalne dla COVID-19 i rozwijają się wraz z wieloma wirusowymi infekcjami dróg oddechowych. Oceniono kilka strategii terapeutycznych w ALI i ARDS i wykazano korzyści poza obecną pandemią. Wykazano, że heparyna, powszechnie stosowany antykoagulant, wykazuje właściwości przeciwzapalne w obrębie układu oddechowego. Badanie in vitro heparyny w modelu komórek płucnych ALI wykazało, że heparyna znacząco hamuje szlak NF-κB. To hamowanie doprowadziło do obniżonych poziomów IL-6 i TNF-α w ludzkich makrofagach pęcherzykowych wystawionych na działanie lipopolisacharydu E. coli w celu symulacji zapalnej ALI. Ponadto heparyna znacznie zmniejszała IL-6, TNF-α i MCP-1 w modelach ludzkich komórek pęcherzykowych typu II. Nie zaobserwowano wzrostu martwicy ani apoptozy.

Oprócz tych efektów immunomodulacyjnych, heparyna jest przede wszystkim antykoagulantem, a podawanie ogólnoustrojowe niesie ze sobą ryzyko krwawienia. Z tego powodu przeprowadzono kilka badań na modelach zwierzęcych i na ludziach, aby określić, czy podawanie heparyny przez nebulizację może wykorzystać immunomodulację bez zwiększania ryzyka krwawienia. Nebulizowana heparyna była badana na szczurzym modelu ARDS i zaobserwowano, że osłabia ona ALI poprzez redukcję szlaków prokoagulacyjnych i prozapalnych. Zaobserwowano znaczące redukcje IL-6 i TNF-α. Dodatkowo zaobserwowano zmniejszenie ekspresji NF-κB w makrofagach pęcherzyków płucnych.

Zakończono również kilka badań klinicznych u ludzi z ARDS. W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z udziałem 60 pacjentów z ciężkim ARDS, pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej heparynę w nebulizacji, streptokinazę i placebo. Pacjenci z grupy heparyny otrzymywali 10 000 jednostek przez nebulizator co 4 godziny i mieli znaczną poprawę ARDS do dnia 8. Nie zaobserwowano wpływu na ogólnoustrojowe markery krzepnięcia, takie jak APTT i INR. Ponadto nie obserwowano poważnych krwawień ani transfuzji krwi. Przeprowadzono drugie, randomizowane, kontrolowane placebo badanie z udziałem 50 pacjentów wymagających ponad 48-godzinnej wentylacji mechanicznej w celu określenia możliwych korzyści ze stosowania heparyny w nebulizacji. Pacjenci z ALI, którzy otrzymywali heparynę w nebulizacji, mieli znaczne skrócenie czasu na respiratorze w porównaniu z placebo. Pacjenci, którzy otrzymywali heparynę, mieli wyższe wartości APTT niż ci, którzy otrzymywali placebo, ale nie wystąpiły istotne krwawienia. W tym badaniu wykorzystano dawkę heparyny wynoszącą 25 000 jednostek co 4 godziny, co może wyjaśniać różnicę między efektami laboratoryjnymi w dwóch badaniach na ludziach.

Heparyna wykazała zdolność do redukcji cytokin zapalnych, które uważa się za odpowiedzialne za rozwój ALI i ARDS w COVID-19 i może okazać się korzystna w tej populacji pacjentów. W przypadku podawania przez nebulizację we wcześniej przeprowadzonych badaniach nie obserwowano działań niepożądanych i może stanowić bezpieczną opcję terapeutyczną poprawiającą wyniki pacjentów z ALI i ARDS związanym z COVID-19.

To badanie będzie randomizowaną, podwójnie ślepą próbą kontrolowaną placebo, mającą na celu ustalenie, czy podawanie heparyny w nebulizacji na czas hospitalizacji zmniejszy potrzebę wentylacji mechanicznej i całkowitą długość pobytu.