Eparina nebulizzata per il trattamento di COVID-19 (INHALE-HEP)

COVID-19 è un nuovo coronavirus che può causare infezioni respiratorie gravi e potenzialmente fatali. COVID-19 ha molte somiglianze con i coronavirus visti in precedenza, come quelli che hanno causato la sindrome respiratoria mediorientale (MERS) emersa nel 2011 e la sindrome respiratoria acuta grave (SARS) nel 2002-2003. Sulla base dei primi rapporti, molti pazienti possono presentare sintomi respiratori da lievi a moderati, ma circa il 20% ha sviluppato sintomi gravi. Questi casi gravi hanno sviluppato una moltitudine di complicazioni potenzialmente letali, come lesioni polmonari acute (ALI), sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) e shock.

Una prima indagine sui pazienti con presentazioni gravi, ha rivelato alti livelli di citochine infiammatorie come l'interleuchina 2 (IL-2), l'interleuchina 6 (IL-6), il fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α) e la proteina 1 chemiotattica dei monociti (MCP -1). Questa sovraregolazione delle citochine infiammatorie, nota anche come tempesta di citochine, è simile alla risposta immunitaria innata innescata dai precedenti coronavirus.5,6 L'aumento della produzione di queste citochine è la risposta antivirale attesa del sistema immunitario innato, che è innescato dalla replicazione dell'RNA virale. La replicazione virale innesca cascate di segnalazione infiammatoria a valle come NF-κB e IRF3 che portano a un aumento dei neutrofili e dei monociti-macrofagi che si infiltrano nel tessuto. Sebbene efficace contro l'infezione virale, si ritiene che questo processo sia anche responsabile dello sviluppo delle complicanze respiratorie significative associate a COVID-19.

ALI e ARDS non sono unici per COVID-19 e si sviluppano con molte infezioni respiratorie virali. Diverse strategie terapeutiche sono state valutate in ALI e ARDS e hanno dimostrato benefici al di fuori dell'attuale pandemia. L'eparina, un anticoagulante comunemente usato, ha dimostrato di esibire proprietà antinfiammatorie all'interno del sistema respiratorio. Uno studio in vitro sull'eparina in un modello di cellule polmonari di ALI ha rilevato che l'eparina ha inibito significativamente la via NF-κB. Questa inibizione ha portato a livelli ridotti di IL-6 e TNF-α nei macrofagi alveolari umani esposti a un lipopolisaccaride di E. coli per simulare l'ALI infiammatoria. Inoltre, l'eparina ha ridotto significativamente IL-6, TNF-α e MCP-1 nei modelli di cellule alveolari umane di tipo II. Non sono stati osservati aumenti di necrosi o apoptosi.

Oltre a questi effetti di immunomodulazione, l'eparina è principalmente un anticoagulante e la somministrazione sistemica comporta un rischio di sanguinamento. A causa di ciò, sono state condotte diverse indagini su modelli animali e sull'uomo per determinare se la somministrazione di eparina tramite nebulizzazione potesse sfruttare l'immunomodulazione, senza aumentare il rischio di sanguinamento. L'eparina nebulizzata è stata studiata in un modello di ratto di ARDS ed è stato osservato che attenua l'ALI attraverso la riduzione delle vie pro-coagulanti e pro-infiammatorie. Sono state osservate riduzioni significative di IL-6 e TNF-α. Inoltre, sono state osservate riduzioni nell'espressione di NF-κB nei macrofagi alveolari.

Sono state completate anche diverse indagini cliniche sugli esseri umani con ARDS. In uno studio randomizzato, controllato con placebo su 60 pazienti con ARDS grave, i pazienti sono stati randomizzati a ricevere eparina nebulizzata, streptochinasi e placebo. I pazienti nel gruppo con eparina hanno ricevuto 10.000 unità tramite nebulizzatore ogni 4 ore e hanno avuto miglioramenti significativi nella loro ARDS entro il giorno 8. Non è stato osservato alcun effetto sui marcatori sistemici della coagulazione come APTT e INR. Inoltre, non sono stati osservati eventi di sanguinamento maggiore o trasfusioni di sangue. È stato condotto un secondo studio randomizzato controllato con placebo su 50 pazienti che richiedevano più di 48 ore di ventilazione meccanica per determinare il possibile beneficio dell'eparina nebulizzata. I pazienti con ALI che hanno ricevuto eparina nebulizzata hanno avuto una significativa riduzione del tempo sul ventilatore rispetto al placebo. I pazienti che hanno ricevuto eparina avevano valori APTT più elevati rispetto a quelli che hanno ricevuto placebo, ma non si sono verificati eventi di sanguinamento significativi. Questo studio ha utilizzato una dose di eparina di 25.000 unità ogni 4 ore, il che potrebbe spiegare la differenza tra gli effetti di laboratorio nei due studi sull'uomo.

L'eparina ha dimostrato la capacità di ridurre le citochine infiammatorie ritenute responsabili dello sviluppo di ALI e ARDS in COVID-19 e potrebbe rivelarsi utile in questa popolazione di pazienti. Quando somministrato tramite nebulizzazione, non sono stati osservati effetti avversi negli studi precedentemente condotti e può fornire un'opzione terapeutica sicura per migliorare i risultati dei pazienti con ALI e ARDS correlati a COVID-19.

Questo studio sarà uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo per determinare se l'eparina nebulizzata somministrata per la durata del ricovero ridurrà la necessità di ventilazione meccanica e la durata complessiva della degenza.