Распыляемый гепарин для лечения COVID-19 (INHALE-HEP)

COVID-19 — это новый коронавирус, который может вызывать тяжелые и потенциально смертельные респираторные инфекции. COVID-19 имеет много общего с ранее обнаруженными коронавирусами, такими как те, которые вызвали ближневосточный респираторный синдром (MERS), возникший в 2011 году, и тяжелый острый респираторный синдром (SARS) в 2002–2003 годах. Судя по ранним сообщениям, у многих пациентов могут быть легкие или умеренные респираторные симптомы, но примерно у 20% развились тяжелые симптомы. В этих тяжелых случаях развилось множество опасных для жизни осложнений, таких как острое повреждение легких (ALI), острый респираторный дистресс-синдром (ARDS) и шок.

Раннее обследование пациентов с тяжелыми проявлениями выявило высокие уровни воспалительных цитокинов, таких как интерлейкин 2 (ИЛ-2), интерлейкин 6 (ИЛ-6), фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α) и хемоаттрактантный белок моноцитов 1 (МСР). -1). Эта активация воспалительных цитокинов, также называемая цитокиновым штормом, похожа на врожденный иммунный ответ, вызванный предыдущими коронавирусами.5,6 Повышенная продукция этих цитокинов является ожидаемым противовирусным ответом врожденной иммунной системы, который запускается репликацией вирусной РНК. Репликация вируса запускает нижестоящие воспалительные сигнальные каскады, такие как NF-κB и IRF3, что приводит к увеличению инфильтрации ткани нейтрофилами и моноцитами-макрофагами. Хотя этот процесс эффективен против вирусной инфекции, считается, что он также несет ответственность за развитие серьезных респираторных осложнений, связанных с COVID-19.

ОПЛ и ОРДС не являются уникальными для COVID-19 и развиваются при многих вирусных респираторных инфекциях. Несколько терапевтических стратегий были оценены при ОПЛ и ОРДС и продемонстрировали пользу вне текущей пандемии. Было показано, что гепарин, обычно используемый антикоагулянт, проявляет противовоспалительные свойства в дыхательной системе. Исследование гепарина in vitro на модели легочных клеток ОЛИ показало, что гепарин значительно ингибирует путь NF-κB. Это ингибирование привело к снижению уровней IL-6 и TNF-α в альвеолярных макрофагах человека, подвергшихся воздействию липополисахарида E. coli для имитации воспалительного ОЛИ. Кроме того, гепарин значительно снижал уровень IL-6, TNF-α и MCP-1 в моделях клеток альвеолярного типа II человека. Не наблюдалось увеличения некроза или апоптоза.

В дополнение к этим иммуномодулирующим эффектам гепарин в первую очередь является антикоагулянтом, и его системное введение сопряжено с риском кровотечения. В связи с этим было проведено несколько исследований на животных моделях и людях, чтобы определить, может ли введение гепарина через распылитель использовать преимущества иммуномодуляции без увеличения риска кровотечения. Распыляемый гепарин изучали на крысиной модели ОРДС, и было обнаружено, что он ослабляет ОПЛ за счет снижения прокоагулянтных и провоспалительных путей. Наблюдалось значительное снижение уровня IL-6 и TNF-α. Кроме того, в альвеолярных макрофагах наблюдалось снижение экспрессии NF-κB.

Также было завершено несколько клинических исследований на людях с ОРДС. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании 60 пациентов с тяжелым ОРДС пациенты были рандомизированы в группы, получавшие небулайзерный гепарин, стрептокиназу и плацебо. Пациенты в группе гепарина получали 10 000 ЕД через небулайзер каждые 4 часа, и к 8-му дню у них наблюдалось значительное улучшение их ОРДС. Не наблюдалось влияния на маркеры системной коагуляции, такие как АЧТВ и МНО. Кроме того, не наблюдалось серьезных кровотечений или переливаний крови. Второе рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с участием 50 пациентов, которым требуется искусственная вентиляция легких более 48 часов, было проведено для определения возможных преимуществ распыленного гепарина. У пациентов с ОПЛ, получавших ингаляционный гепарин, значительно сократилось время на ИВЛ по сравнению с плацебо. У пациентов, получавших гепарин, значения АЧТВ были выше, чем у пациентов, получавших плацебо, но значительных кровотечений не возникало. В этом исследовании использовалась доза гепарина 25 000 единиц каждые 4 часа, что может объяснить разницу между лабораторными эффектами в двух исследованиях на людях.

Гепарин продемонстрировал способность снижать уровень воспалительных цитокинов, которые, как считается, ответственны за развитие ОПЛ и ОРДС при COVID-19, и он может оказаться полезным для этой популяции пациентов. При введении через распылитель в ранее проведенных исследованиях не наблюдалось никаких побочных эффектов, и это может обеспечить безопасный терапевтический вариант для улучшения результатов пациентов с ОПЛ и ОРДС, связанными с COVID-19.

Это исследование будет рандомизированным, двойным слепым, плацебо-контролируемым, чтобы определить, уменьшит ли небулайзерный гепарин, вводимый на время госпитализации, потребность в искусственной вентиляции легких и общую продолжительность пребывания в стационаре.